SCLC 有一些特定的基因特征，比如肿瘤抑制基因^TP53和^RB1失活。通过先进的分子分析，SCLC 还能被分为 SCLC-A（神经内分泌高表达，^ASCL1表达增加）、SCLC-N（神经内分泌低表达，由^NEUROD1调控 ）、SCLC-P（神经内分泌低表达，由^POU2F3调控）和 SCLC-I（炎症亚型，上述转录因子低表达）这几种亚型。不同亚型各有特点，能为预后和治疗提供更多信息。例如，回顾性分析显示 SCLC-I 型肿瘤对免疫检查点阻断疗法获益最大，而 SCLC-N 和 SCLC-P 与^MYC表达增加有关，这也有潜在的治疗意义。

与非小细胞肺癌不同，SCLC 没有像^EGFR、^ALK、^ROS这类可用于靶向治疗的基因组改变。不过，基于 SCLC 中常见的激活细胞通路，还是有潜在的靶向干预方法。比如，^MET通路激活与 SCLC 的化疗耐药有关，发生率高达 12.5%。相关临床试验对^MET小分子抑制剂单独使用、与化疗联合使用以及与免疫疗法联合使用的效果进行了研究。此外，Schlafen 11（^SLFN11）蛋白在 DNA 损伤反应中发挥作用，^SLFN11在 SCLC 中的表达情况可作为使用聚（ADP - 核糖）聚合酶（^PARP）抑制剂的预测生物标志物。早期研究表明，在^SLFN11阳性的 SCLC 病例中，^PARP抑制剂与维持免疫疗法联合使用，对无进展生存期（^PFS）有潜在益处。

将^PD-1检查点抑制疗法纳入 SCLC 一线治疗方案已成为标准治疗方式，相比单纯化疗，它能延长总生存期和标志性生存期。在针对 LS-SCLC 的 ADRIATIC 试验中，同步放化疗后使用度伐利尤单抗进行维持治疗，与单纯放化疗相比，可改善中位总生存期和长期生存率。在 ES-SCLC 治疗中，免疫疗法联合化疗（如使用度伐利尤单抗的 CASPIAN 试验和使用阿替利珠单抗的 IMpower133 试验）也提高了中位总生存期和标志性生存期。然而，^PD-1检查点抑制疗法在 SCLC 中的临床获益程度并不像在其他具有相似特征（如吸烟史、高肿瘤突变负荷、低分化）的肿瘤类型中那么明显。只有一小部分 SCLC 患者对抗^PD-(L)1疗法有持久反应。SCLC 对免疫检查点阻断疗法产生耐药的机制包括主要组织相容性复合体（^MHC）I 类分子下调、T 细胞对肿瘤的浸润不足、干扰素信号以及其他调节免疫系统活性的因素。干扰素 -γ 的激活与免疫检查点阻断疗法的临床反应有关，由于 SCLC-I 亚型中干扰素 -γ 水平一直较高，且对免疫检查点阻断疗法反应更好，所以人们认为干扰素 -γ 在决定 SCLC 对免疫疗法的反应中可能起着关键作用。鉴于检查点抑制疗法与化疗联合使用已显示出益处，研究人员也在探索将其他疗法与抗^PD-(L)1疗法联合使用，比如 SKYSCRAPER - 02 的 III 期试验，研究在初治的 ES-SCLC 患者中，将抗^TIGIT抗体替雷利珠单抗添加到卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗的治疗方案中，但与安慰剂相比，该联合治疗方案在总生存期（^OS）和无进展生存期（^PFS）方面没有显著益处。对各种免疫检查点疗法的研究仍是 SCLC 研究的重点领域。

SCLC 常常会表达一些在正常成人神经内分泌组织或其他组织类型中不存在的分子，这些肿瘤相关分子包括 δ 样配体 3（^DLL3）、^B7H3、^SEZ6和岩藻糖基 - GM1（^fucosyl-GM1） 等，它们是未来疗法的潜在靶点。^DLL3是一种抑制性 Notch 配体，在 85% 的 SCLC 中表达，在正常组织中极少表达。在 DeLLphi - 301 试验中，靶向^DLL3和^CD3的双特异性 T 细胞衔接器他拉唑帕尼，在先前接受过治疗的 SCLC 患者中，客观缓解率达到 40%，并且有令人印象深刻的持久缓解和有前景的生存结果。他拉唑帕尼也正在作为 ES-SCLC 的维持疗法及在其他场景中进行研究。此外，通过抗体 - 药物偶联物（^ADCs）、嵌合抗原受体 T 细胞疗法（^{CAR T}）和放射疗法靶向^DLL3的研究也在进行中。其他新的治疗研究聚焦于使用^ADCs靶向 SCLC 肿瘤中的肿瘤相关分子。^B7同源物 3（^B7H3，也称为^CD276）是一种在 SCLC 中过度表达的蛋白质，它在 T 细胞激活以及肿瘤的迁移、转移和代谢等致癌功能中发挥作用。许多^ADCs，如伊尼妥单抗德鲁替康，正在通过各种针对预处理 SCLC 的试验进行研究，一些早期数据显示出较高的缓解率。癫痫相关同源蛋白 6（^SEZ6）是一种在神经内分泌肿瘤和中枢神经系统肿瘤中表达的跨膜蛋白。早期试验和临床前数据表明，靶向^SEZ6的^ADCs具有潜在活性。岩藻糖基 - 单唾液酸神经节苷脂 - 1（^fucosyl-GM1）是一种单唾液酸神经节苷脂，在 SCLC 中高表达，在健康组织中低表达。阿替戈妥珠单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，可与^fucosyl-GM1结合。在复发 / 难治性 SCLC 中，阿替戈妥珠单抗联合纳武利尤单抗的持久客观缓解率约为 38%。一项针对 ES-SCLC 的随机 II 期试验研究了化疗联合纳武利尤单抗，以及是否添加阿替戈妥珠单抗的效果，结果显示总生存期有前景，该联合方案将在 III 期试验中进一步研究。

总之，尽管 SCLC 患者的治疗多年来进展有限，但免疫检查点抑制疗法的进展改变了治疗现状。不过，只有少数 SCLC 患者对^PD-1检查点免疫疗法有持久反应，还需要新的治疗选择。目前的标准治疗方案并未根据 SCLC 的亚型或基因表达谱进行调整。未来，^PARP抑制和^MET靶向疗法可能会发挥更大作用。此外，研究人员还在努力将更多疗法与抗^PD-(L)1疗法联合，以提高缓解率和缓解深度。随着 SCLC 治疗的不断发展，一些最有前景的新疗法针对的是 SCLC 优先表达的肿瘤相关分子，包括^DLL3、^B7H3、^SEZ6和^fucosyl-GM1。这些分子在神经内分泌癌细胞与正常成人神经组织和其他组织类型中的差异表达，为针对 SCLC 相关分子的靶向治疗提供了有利的治疗指数。通过识别新的分子靶点，以及开发针对 SCLC 优先表达分子的单克隆抗体、双特异性 T 细胞衔接器（^BiTEs）、^ADCs、^{CAR T}和 / 或放射性药物，SCLC 患者的治疗结果有望得到改善。