生物通首页 > 今日动态 > 正文

综述：EGFR 突变且获得性 MET 改变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中 MET 酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）联合 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用：一项系统综述和荟萃分析

编辑推荐：

这篇综述聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后出现的获得性 MET 改变是耐药机制之一。研究通过荟萃分析发现，MET-TKI 联合 EGFR-TKI 是有前景的治疗方案，三代 EGFR-TKI 联合 MET-TKI 疗效更佳，卡马替尼（capmatinib）联合治疗安全性更好。

### 研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约 85%，是我国癌症相关死亡的主要原因。随着致癌驱动突变的发现和靶向治疗的发展，NSCLC 患者生存率有所提高。MET 通路在正常生理条件下对细胞过程起关键调节作用，但 MET 改变（包括蛋白过表达、基因突变、扩增和重排）可促使包括 NSCLC 在内的多种癌症发生发展。在 NSCLC 患者中，MET 改变常作为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的耐药机制，例如 MET 扩增在经 EGFR-TKI 治疗进展的 NSCLC 患者中占比 5 - 26%，MET 蛋白过表达占比 25 - 75%。

研究方法

1. 检索策略：遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，在 PubMed、Embase 和 Cochrane Library 数据库中，使用 “EGFR”“MET”“非小细胞肺癌” 等关键词进行文献检索，检索截止日期为 2024 年 8 月 19 日。
2. 纳入标准：纳入英文发表的前瞻性设计临床试验，要求研究对象为成年局部晚期或转移性 NSCLC 患者，且经 EGFR-TKI 治疗后出现 MET 改变；接受 EGFR-TKI 和 Ib 型 MET-TKI 联合治疗；报告客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、中位缓解持续时间（mDOR）和不良事件（AEs）等研究结果。排除荟萃分析、无原始数据的综述、不同随访时间的重复研究、仅有摘要的文章。
3. 数据提取：由两名研究者独立从原始文献中提取数据，包括第一作者、发表年份、患者数量、MET 改变类型、EGFR-TKI 联合 MET-TKI 治疗细节、疗效指标（ORR、DCR、mDOR、mPFS）和 AEs。
4. 质量评估：依据 Cochrane 干预系统评价手册，从随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告和其他偏倚等方面评估文献质量，分为 “高风险”（红色）、“低风险”（绿色）或 “不确定风险”（空白）。
5. 统计分析：运用 R 软件的 meta 包对单臂试验进行荟萃分析，使用 Review Manager 5.4 评估纳入研究质量。若研究间临床异质性I2≤50%，采用固定效应模型；若I2>50%，采用随机效应模型，并进行亚组和敏感性分析。以 ORR、DCR、mPFS 和 mDOR 评估药物疗效，AEs 反映安全性，单臂试验中 ORR、DCR 和治疗相关 AEs 采用 95% 置信区间（CI）评估，荟萃分析中以α=0.05为差异显著性阈值。

研究结果

1. 检索结果与研究质量评估：经筛选，6 项涉及 592 例患者的研究纳入分析。其中 1 项为 II 期随机对照试验（RCT），5 项为前瞻性非对照临床研究。研究纳入患者均为经 EGFR-TKI 治疗后出现 MET 改变的晚期或转移性 NSCLC 患者，但纳入标准存在差异。文献质量评估结果显示，纳入研究质量可接受。
2. 抗肿瘤疗效汇总分析
   • 客观缓解率（ORR）：6 项研究共 404 例患者，ORR 范围为 31% - 67%，汇总 ORR 为 49.2%（95% CI 0.402 - 0.582），研究间异质性高（I2=69%，p<0.01），采用随机效应模型。
   • 疾病控制率（DCR）：5 项研究共 373 例患者，DCR 范围为 50 - 100%，汇总 DCR 为 78.6%（95% CI 0.680 - 0.893），异质性高（I2=88%，p<0.01）。
   • 中位缓解持续时间（mDOR）：4 项研究共 360 例患者，mDOR 范围为 5.6 - 11.0 个月，汇总 mDOR 为 6.85 个月（95% CI 5.85 - 7.86），异质性低（I2=46%，p=0.08）。
   • 无进展生存期（PFS）：5 项研究共 396 例患者，PFS 范围为 4 - 11.1 个月，汇总 mPFS 为 5.62 个月（95% CI 4.74 - 6.50），研究间异质性高（I2=58%，p=0.02）。
   
   
3. 抗肿瘤疗效亚组分析
   • 不同代 EGFR-TKI 联合 MET-TKI 的疗效比较：分析 MET-TKI 联合第一代 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）和联合第三代 EGFR-TKI（奥希替尼）的疗效。结果显示，联合第三代 EGFR-TKI 组的 ORR（56.8%）、DCR（81.6%）、mDOR（9.08 个月）和 mPFS（7.45 个月）在数值上优于联合第一代 EGFR-TKI 组（ORR：47.8%；DCR：75%；mDOR：7.00 个月；mPFS：4.55 个月），但部分差异无统计学意义（ORR：p=0.15；DCR：p=0.57；mDOR：p=0.25；mPFS：p=0.05）。
   • 不同 MET-TKI 联合 EGFR-TKI 的疗效比较：无论 EGFR-TKI 代数，卡马替尼联合 EGFR-TKI、赛沃替尼联合 EGFR-TKI 和替波替尼联合 EGFR-TKI 的 ORR 分别为 47.7%、50.7% 和 48.8%，无显著差异（p=0.96）；DCR 分别为 71.4%、84.9% 和 63.3%，存在显著差异（p=0.02）；mDOR 分别为 NR（未报告）、8.4 个月和 8.01 个月，无显著差异（p=0.18）；mPFS 分别为 5.49 个月、6.88 个月和 5.48 个月，无显著差异（p=0.56）。
   
   
4. 毒性分析：纳入 6 项研究的所有患者共 592 例，多数患者发生 1 - 2 级 AEs。常见 AEs 包括恶心（36.7%）、水肿（31.7%）、腹泻（31.6%）、皮疹（27.1%）、呕吐（25.7%）、AST 升高（17.3%）、ALT 升高（17.2%）和肺炎（7.3%）。亚组分析显示，卡马替尼、赛沃替尼和替波替尼组的水肿发生率分别为 31.0%、29.7% 和 38.1%，无显著差异（p=0.57）；AST 升高发生率分别为 12.8%、18.8% 和 17.4%，无显著差异（p=0.66）；ALT 升高发生率分别为 14.2%、17.6% 和 20.1%，无显著差异（p=0.91），但卡马替尼组肝毒性在数值上较低。≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）的汇总发生率为 41.7%，卡马替尼组（30.0%）在数值上低于赛沃替尼组（46.7%）和替波替尼组（41.2%），差异无统计学意义（p=0.07）。
5. 敏感性分析：通过改变合并模型进行敏感性分析，结果显示不同模型下结果一致，表明研究结果稳定性良好，结论可靠。

讨论

1. 联合治疗的疗效优势：本荟萃分析表明，MET-TKI 联合 EGFR-TKI 治疗晚期 NSCLC 患者，在经 EGFR-TKI 治疗后出现获得性 MET 依赖耐药机制时具有良好疗效。与化疗和免疫治疗相比，该联合治疗的疗效数据似乎更优，且与克唑替尼联合治疗疗效相当，但由于研究类型差异无法直接比较。对于 T790M 阴性且出现 MET 改变的患者，联合第三代 EGFR-TKI 的疗效优于联合第一代 EGFR-TKI，可能是因为第三代 EGFR-TKI 与 EGFR 突变不可逆结合，预后更好。
2. 不同联合方案的疗效差异：不同 MET-TKI 联合 EGFR-TKI 方案在 ORR、mDOR 和 mPFS 方面效果相似，但赛沃替尼组疗效数据可能受与第三代 EGFR-TKI 联合使用影响。临床研究中 MET 扩增或过表达的纳入标准不一致，影响不同联合方案疗效比较。
3. 联合治疗的安全性：选择性 MET-TKI 联合 EGFR-TKI 在 NSCLC 患者中耐受性良好，常见 AEs 多为轻度。卡马替尼组肝毒性较低，≥3 级 TRAEs 发生率也较低，更适合有肝损伤的 NSCLC 患者。
4. 研究局限性：本研究存在局限性，包括研究数量和患者总数较少，未进行 MET 扩增或过表达及组织学亚型的亚组分析；纳入研究均为 I/II 期研究，缺乏随机对照试验（RCT），需大规模 III 期研究进一步确认联合治疗的疗效和安全性；不同研究的患者群体、检测方法、纳入标准和截断值存在差异，可能导致结果有偏。

结论

打赏

---

生物通 版权所有