新冠疫情给全球带来了巨大冲击，新冠病毒（SARS-CoV-2）的进化机制一直是科学界关注的焦点。在病毒的生命周期中，它面临着两个关键挑战：既要确保在宿主间高效传播，又要在宿主体内维持高复制能力并适应环境。然而，这两种需求所带来的选择压力可能相互冲突，对病毒遗传多样性和适应性的影响在很大程度上尚不明确。此前，研究病毒慢性感染（如 HIV）的相关动力学已有一定成果，但对于急性感染病毒，这方面的研究还存在明显不足，部分原因是缺乏合适的数据。因此，深入研究 SARS-CoV-2 在这两种选择压力下的进化情况，对于理解病毒的传播和变异规律具有重要意义。
来自台湾大学等机构的研究人员开展了此项研究。他们通过分析大量 SARS-CoV-2 基因组序列，发现了病毒在宿主内和宿主间进化存在差异，还揭示了多效性在维持病毒遗传多样性方面的重要作用，这一研究成果发表在《Virology Journal》上。
研究人员运用了多种关键技术方法：首先，从 GISAID 数据库下载大量 SARS-CoV-2 基因组序列，并进行比对和分析以识别单核苷酸多态性（SNPs）；其次，利用公开的高通量测序数据集评估宿主内遗传变异；此外，通过构建质粒、细胞培养实验、细胞融合实验、病毒样颗粒（VLP）生产和感染实验等，研究特定突变对病毒功能的影响。
研究结果如下：
- 宿主内和群体非同义变异无相关性：研究人员分析了 SARS-CoV-2 基因组编码区的突变，发现同义突变频率与宿主内变异呈正相关，而异义突变频率与宿主内变异无明显相关性。同时，低频变异中非同义突变与同义突变的比例（N/S 比）较高，表明宿主内有利的突变在宿主间传播时可能有害，这暗示了宿主内和宿主间选择压力存在差异甚至冲突。
- 多效性维持大量高频突变：研究人员识别出一些非同义突变频率显著高于四折叠简并位点突变频率的变异，这些变异可能由多效性维持。通过对突变频率波动的分析发现，部分非同义突变虽不断产生，但未经历克隆扩增，符合反向多效性的特征。
- 多效性有助于维持病毒遗传多样性和促进上位性相互作用：研究发现，频率在10−3 - 10−2之间的突变虽只占总变化的约 2%，却代表了约 37% 的遗传多样性。在奥密克戎（Omicron）BA.2 毒株中，这一频率区间的非同义突变显著富集，表明这些变异可能通过相互作用促进新毒株的出现。
- S-M1237I 增加病毒装配和分泌但降低感染性：研究人员对 S-M1237I 突变进行功能研究，发现携带该突变的病毒在细胞实验中，装配和释放效率更高，但感染性降低。这一结果表明该突变在宿主内和宿主间存在不同的适应性影响。
研究结论和讨论部分指出，病毒在宿主内和宿主间受到不同选择压力，这导致了多效性和遗传多样性的产生。频率在10−3 - 10−2之间的突变，尤其是低变异系数（CV）的突变，可能由多效性维持。S-M1237I 突变的研究进一步证实了宿主内有利的突变在宿主间传播时可能存在适应性成本。这些突变对维持病毒遗传多样性具有重要意义，可能通过上位性相互作用促进新变种的出现。此外，研究还表明多效性会影响病毒传播瓶颈大小的估计，这对准确预测病毒进化速率至关重要。总体而言，该研究为理解 SARS-CoV-2 的进化机制提供了新的视角，强调了考虑多效性在病毒传播研究中的重要性，为后续研究病毒的适应性和传播提供了重要参考。
生物通微信公众号
