(+)-冰片通过药代动力学与药效学协同作用增强瑞替加滨抗癫痫疗效

时间：2025年4月20日

来源：Neurochemical Research

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为解决耐药性癫痫和KCNQ2相关发育性癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)的治疗难题，研究人员探索了瑞替加滨(RTG)与(+)-冰片的联合抗惊厥效果。通过最大电休克(MES)和6-Hz(44-mA)小鼠模型及膜片钳技术发现，(+)-冰片使RTG的ED50mix降低20-100倍，并通过调控α1β3γ2L-GABAAR通道增强疗效，为难治性癫痫提供新策略。

癫痫作为一种慢性神经系统疾病，约三分之一患者对抗癫痫药物(ASDs)产生耐药性。瑞替加滨(RTG)虽能靶向治疗耐药性癫痫和KCNQ2相关发育性癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)，但高剂量长期使用会引发副作用。这项研究巧妙地将RTG与天然产物(+)-冰片联用，在最大电休克(MES)和6-Hz(44-mA)小鼠惊厥模型中展开攻关。

实验数据显示，(+)-冰片不仅能将RTG的半数有效剂量(ED_50mix)在MES模型中锐减20-100倍，还能显著提升RTG在脑内的生物利用度。膜片钳技术揭示出双重机制：两者协同增强α₁β₃γ_2L-GABA_AR受体电流，但(+)-冰片在100μM时会抑制KCNQ2通道电流。这种"一箭双雕"的作用模式——既通过药代动力学提升RTG浓度，又经药效学增强靶点敏感性，为破解难治性癫痫治疗瓶颈提供了创新思路。