金黄色葡萄球菌，这个隐藏在生活角落里的 “健康杀手”，正悄然威胁着人类的生命安全。它是全球范围内细菌感染相关死亡的主要原因之一，凭借着对多种抗生素的高度耐药性，在医院和社区中肆意传播，引发了如皮肤和软组织感染、肺炎、菌血症和败血症等一系列严重疾病。据统计，金黄色葡萄球菌菌血症的死亡率超过 20%，而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）更是成为全球耐药菌致死的重要元凶之一。
在过去的几十年里，科研人员一直在努力研发针对金黄色葡萄球菌的疫苗，试图为人类健康筑起一道坚固的防线。然而，这条研发之路却充满了荆棘。一方面，传统的啮齿动物感染模型与人类临床情况差异较大，在模型中取得的良好效果难以在人体临床试验中重现；另一方面，以往的疫苗研发过度聚焦于荚膜多糖和表面蛋白等抗原，却忽视了关键的免疫逃逸因子 —— 葡萄球菌蛋白 A（SpA）和杀白细胞素 AB（LukAB），同时也未能有效诱导预防皮肤感染、肺炎等所需的 CD4 TH1/TH17免疫反应。
为了突破这些困境，来自荷兰杨森疫苗与预防公司（Janssen Vaccines and Prevention B.V）、美国纽约大学医学院等多个机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们致力于开发一种新型疫苗，旨在通过靶向金黄色葡萄球菌的免疫逃逸因子，恢复宿主的免疫功能，从而有效预防感染。
研究人员将经过基因解毒的疫苗候选物 SpA * 和 LukABRARPR-33与 TH1佐剂相结合，期望能够阻断金黄色葡萄球菌的免疫逃逸机制，恢复中性粒细胞的功能和抗体介导的调理吞噬作用，进而清除细菌。为了评估疫苗的效果，他们建立了小型猪手术部位感染（SSI）和浅表伤口感染（SWI）模型。
在实验过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。在抗原制备方面，通过基因工程技术在大肠杆菌中重组表达蛋白疫苗抗原，并进行纯化；在动物实验方面，选用五到八个月大的雄性哥廷根小型猪，对其进行分组免疫，并在免疫后进行手术感染实验；在检测分析方面，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗体反应，通过细胞毒性试验评估毒素的细胞毒性，利用毒素中和试验测定血清对毒素的中和能力，借助外周血单个核细胞（PBMC）试验检测细胞免疫反应 。
研究结果令人振奋。在 SSI 模型中，接种疫苗后细菌载量显著降低，系统性传播减少。具体来看，SpA和 LukABCC8Δ10C单独或联合使用时，与仅使用佐剂的对照组相比，在深层和中层肌肉中的菌落形成单位（CFU）明显减少。其中，联合疫苗 SpA+LukABCC8Δ10C能显著抑制金黄色葡萄球菌向脾脏的传播。而新设计的 LukABRARPR-33与 LukABCC8Δ10C在减少中层和深层肌肉以及器官细菌传播方面效果相似，但 LukABRARPR-33诱导的抗体对多种 LukAB 变体的中和能力更强。当使用优化后的联合疫苗 SpA* + LukABRARPR-33 + AS01B 或 GLA-SE 时，在 SSI 模型中，深层和中层肌肉以及脾脏中的 CFU 显著降低。
在免疫原性方面，接种 SpA* + LukABRARPR-33 + AS01 疫苗能诱导产生针对目标抗原的特异性抗体，且抗体水平随接种剂量增加而升高。同时，该疫苗还能诱导产生功能性细胞免疫反应，如促进 T 细胞增殖，刺激 T 细胞分泌干扰素 -γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子 -α（TNFα）等效应细胞因子。
在 SWI 模型中，研究发现通过皮内接种疫苗能显著降低皮肤感染的严重程度，减少细菌载量，而肌肉注射则效果不佳。
综合来看，这项研究成功开发出一种针对金黄色葡萄球菌的多组分疫苗，它通过靶向关键免疫逃逸因子 SpA 和 LukAB，结合 TH1佐剂，在小型猪感染模型中展现出良好的预防效果，为金黄色葡萄球菌疫苗的进一步开发提供了有力的证据。小型猪感染模型的应用也为疫苗的临床前评估提供了更可靠的依据，有望减少无效疫苗进入临床试验的数量。不过，疫苗在人体中的安全性、免疫原性和有效性仍需进一步研究验证。未来，研究人员可能还需要探索添加 TH17佐剂等优化策略，以进一步提升疫苗的性能，为预防金黄色葡萄球菌感染带来新的希望。
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