综述：解码色氨酸：系统性红斑狼疮（SLE）研究的新前沿

时间：2025年4月22日

来源：Autoimmunity Reviews

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这篇综述聚焦系统性红斑狼疮（SLE），深入探讨色氨酸代谢在其中的关键作用。阐述了色氨酸代谢途径及其异常对 SLE 多系统症状、免疫细胞的影响，还介绍了相关治疗策略，为 SLE 治疗研究提供了全面且重要的参考。

1. 系统性红斑狼疮（SLE）简介

SLE 是一种慢性多系统自身免疫性疾病，病因复杂，受遗传和环境因素共同影响，好发于生育期女性，发病率为每 10 万人中有 4.8 - 91 例。其临床表现多样，累及皮肤、肾脏、关节等多个器官系统，严重时可导致狼疮肾炎（LN）、心血管疾病等，威胁患者生命，急需有效治疗策略。

2. 色氨酸代谢途径

色氨酸（Trp）是人体必需氨基酸，有 L - 色氨酸和 D - 色氨酸两种异构体，主要经犬尿氨酸途径、血清素（5 - 羟色胺）途径和分支吲哚代谢途径代谢。

犬尿氨酸途径（KP）：是色氨酸的主要代谢途径，95% 的色氨酸在肝脏经此途径代谢。关键限速酶有色氨酸 - 2,3 - 双加氧酶（TDO）和吲哚胺 - 2,3 - 双加氧酶（IDO，包括 IDO1 和 IDO2）。TDO 维持色氨酸稳态，IDO1 在炎症组织中受促炎细胞因子上调，调节免疫细胞活性。该途径最终生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺），对细胞功能至关重要。
血清素途径：约 5% 的色氨酸经此途径代谢。色氨酸在色氨酸羟化酶（TPH）作用下生成 5 - 羟色氨酸（5 - HTP），再经芳香族 L - 氨基酸脱羧酶（AAAD）作用生成血清素（5 - HT）。血清素主要在胃肠道和大脑合成，在胃肠道调节消化功能，在大脑调节神经功能，失衡会引发多种病理状态。此外，血清素还可转化为褪黑素，调节睡眠 - 觉醒周期。
吲哚代谢途径：部分色氨酸经肠道微生物代谢生成吲哚及其衍生物，如吲哚丙酸、吲哚 - 3 - 乙酸（IAA）等。这些物质维持肠道微生物平衡，调节肠道屏障功能和免疫反应，还能激活芳烃受体（AhR），但某些情况下，吲哚代谢产物积累可能引发炎症。

3. SLE 中失调的色氨酸代谢

在 SLE 病理过程中，色氨酸代谢失调，尤其是犬尿氨酸途径过度激活。炎症细胞因子激活 IDO1，使血清色氨酸水平降低，犬尿氨酸途径代谢产物升高，Kyn/Trp 比值与疾病活动度相关。血清素代谢也发生改变，SLE 患者血清素水平降低，与抗双链 DNA（dsDNA）抗体滴度和肾炎严重程度相关。肠道微生物群的变化影响色氨酸代谢，且色氨酸微环境改变可能加剧自身免疫反应。

神经精神狼疮：约 40% - 70% 的 SLE 患者会出现神经精神症状，即神经精神狼疮（NPSLE）。犬尿氨酸途径过度激活，产生的代谢产物如 3 - 羟基犬尿氨酸（3 - HK）、喹啉酸（QA）等，可导致神经毒性，而犬尿喹啉酸（Kyna）有神经保护作用。IFN 诱导的 IDO 活性在 NPSLE 发病机制中起关键作用，色氨酸代谢异常还会导致血清素减少，引发情绪和认知障碍。
狼疮肾炎：LN 是 SLE 严重的肾脏并发症，超过半数患者会受影响。犬尿氨酸途径激活，其代谢产物增加，与肾损伤相关，可用于 LN 的预测和诊断。肠道微生物群中Ruminococcus gnavus的变化影响色氨酸代谢，进而影响 LN 进展。
皮肤表现：皮肤狼疮红斑（CLE）是狼疮常见的皮肤表现。在盘状红斑狼疮（DLE）患者中，表皮色氨酸积累与脂质代谢异常有关。IFN 诱导的 IDO 激活和 AhR 激活在皮肤病变中起重要作用，促进炎症反应。
其他系统表现：色氨酸代谢影响 SLE 其他系统症状。关节疼痛患者血清 Kyn 水平和 Kyn/Trp 比值升高，可能加重关节损伤；疲劳症状与犬尿氨酸途径代谢产物有关；色氨酸代谢还可用于预测 SLE 患者妊娠并发症，且与 SLE 遗传易感性相关。

4. SLE 中的免疫细胞激活

SLE 病理特征是免疫细胞过度激活，色氨酸代谢通过多种机制影响免疫细胞功能。

T 细胞：T 细胞在 SLE 中异常激活，色氨酸代谢对其功能至关重要。色氨酸缺乏限制 T 细胞增殖，犬尿氨酸途径代谢产物抑制 T 细胞活性，促进免疫耐受，但某些情况下也会加剧炎症。AhR 激活对 T 细胞亚群有不同影响，进一步调节免疫反应。
树突状细胞（DCs）：SLE 中 DCs 功能失调，浆细胞样树突状细胞（pDCs）分泌大量 IFN - α，促进自身免疫。色氨酸代谢通过 IDO1 调节 DCs 功能，使其向耐受性表型转变，抑制过度免疫激活。
巨噬细胞：SLE 患者巨噬细胞清除凋亡细胞功能受损，IDO1 - GCN2 信号轴活性减弱。吲哚衍生物可激活巨噬细胞 AhR，促进其向抗炎的 M2 表型转变，改善免疫失调。
中性粒细胞：SLE 中中性粒细胞功能异常，包括吞噬能力减弱、促炎介质调节失调和 NET 形成增加。色氨酸参与 NET 形成，5 - 羟基吲哚乙酸（5 - HIAA）促进中性粒细胞迁移，但过多活性氧（ROS）会加重炎症。
B 细胞：B 细胞在 SLE 中过度激活，产生大量自身抗体。IDO 及其代谢产物对激活的 B 细胞有细胞毒性，IDO2 调节 B 细胞功能，有助于维持免疫耐受。

5. 色氨酸代谢在 SLE 中的治疗潜力

SLE 治疗包括传统药物和新兴生物制剂。传统治疗有糖皮质激素、抗疟药和免疫抑制剂，新兴生物制剂如贝利木单抗、利妥昔单抗和阿尼鲁单抗等针对特定免疫途径。色氨酸代谢治疗 SLE 仍处于初期，有多种潜在治疗策略。

饮食色氨酸剂量：在狼疮小鼠模型中，高剂量饮食色氨酸加剧炎症，低剂量则减轻免疫过度激活。饮食色氨酸通过调节 mTOR 途径影响 CD4⁺T 细胞表型，但目前缺乏人体临床证据，其疗效受多种因素影响。
益生菌调节肠道：益生菌对 SLE 多系统并发症有保护作用，可增强传统治疗效果。Lactobacillus reuteri通过调节色氨酸代谢，产生免疫调节代谢产物，发挥抗炎和抗感染作用，但在不同动物模型中效果不同。
靶向 IDO1 治疗 SLE：靶向 IDO1 是有前景的治疗策略，可通过诱导耐受性 DCs 抑制 T 细胞增殖。IDO 抑制剂和激活剂在不同研究中效果各异，抗干扰素治疗可能影响 IDO1 表达和色氨酸代谢，但具体机制尚待研究。
Immusorba TR：Immusorba TR（IM - TR）是免疫吸附装置，通过色氨酸配体选择性去除致病性抗体，在 SLE 治疗中有效降低抗 dsDNA 抗体和清除免疫复合物，改善症状。