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本研究针对高产量化学品邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP)的内分泌干扰潜力，依据ECHA/EFSA(2018)指南开展系统评估。通过整合41篇文献和105项高通量实验数据，发现DIDP在雌激素(E)、雄激素(A)和类固醇生成(S)通路中未显示内分泌干扰活性，甲状腺(T)通路因缺乏血清激素数据存在证据缺口。该研究为高分子量邻苯二甲酸酯的安全评估提供了重要范式。
塑料制品中广泛使用的邻苯二甲酸酯类化合物近年来因其潜在的内分泌干扰效应引发关注。特别是低分子量邻苯二甲酸酯如DEHP和DBP，已被证实可通过干扰雄激素通路影响雄性大鼠生殖系统发育，引发"大鼠邻苯二甲酸酯综合征"。然而，作为高分子量邻苯二甲酸酯的代表，DIDP(邻苯二甲酸二异癸酯)的内分泌干扰潜力尚缺乏系统评估。随着欧盟将内分泌干扰纳入CLP法规新增危害类别，亟需建立科学可靠的方法评估这类高产量化学品的潜在风险。
为回答这一问题，国外研究团队在《Current Research in Toxicology》发表了系统性评估研究。研究人员采用欧洲化学品管理局(ECHA)和欧洲食品安全局(EFSA)2018年联合发布的指南框架，通过证据权重(WoE)方法评估DIDP对雌激素(E)、雄激素(A)、甲状腺(T)和类固醇生成(S)通路的潜在干扰。关键技术包括：文献系统评价(检索PubMed/Embase数据库获取41篇相关文献)、高通量筛选(分析105项ToxCast实验数据)、定量构效关系(QSAR)模型预测代谢物活性，以及依据OECD测试指南进行的可靠性评估(Klimisch评分法)。
研究结果分为多个维度呈现：
在雌激素通路方面，体外实验显示DIDP及其代谢物MiDP、MOiDP在100μM浓度下均未激活ERα或ERβ报告基因。体内两代繁殖试验中，虽然8000ppm组出现卵巢和子宫重量降低，但伴随体重下降(6-10%)，且未观察到阴道开口时间、肛门生殖距离等关键发育标志物改变。
雄激素通路评估发现，500mg/kg剂量的Hershberger试验中DIDP使前列腺和精囊重量降低，但同时引起肝脏重量增加和血清睾酮水平下降，提示可能是通过诱导肝代谢酶(PXR激活)加速外源性睾酮清除所致。值得注意的是，在GD14-21暴露的大鼠胎儿中，1000mg/kg组出现血清睾酮下降和Cyp11a1、Hsd17b3等类固醇合成基因表达抑制，但该结果与Hannas等人在更高剂量(1500mg/kg)下的阴性发现存在矛盾。
甲状腺通路数据显示，DIDP在10-3 M浓度下可增加大鼠FTRL-5甲状腺细胞的碘摄取，并激活3/4的孕烷X受体(PXR)高通量检测。然而慢性毒性试验中，即使高达20000ppm(约1500mg/kg)的膳食暴露也未引起甲状腺重量或组织病理学改变。
类固醇生成通路的H295R细胞实验显示，20mg/L DIDP处理使雌二醇水平轻微升高(<1.5倍)，但雌二醇/睾酮比值无变化。QSAR模型预测其代谢物无芳香酶抑制活性。
研究结论指出，依据WHO/IPCS的内分泌干扰物定义和ECHA/EFSA评估标准，现有证据表明DIDP不符合E、A或S通路的内分泌干扰物标准。尽管甲状腺激素数据缺失构成证据缺口，但未观察到T通路介导的不良结局。这一结论得到流行病学数据的支持：人类队列研究显示DIDP代谢物浓度与青春期延迟或精子参数无显著关联。
该研究的创新价值体现在三个方面：首先，建立了高分子量邻苯二甲酸酯内分泌评估的方法学范式，为CLP法规实施提供技术参考；其次，揭示了碳链长度与内分泌活性的关联性，证实C8以上邻苯二甲酸酯与C3-C6化合物的毒性差异；最后，提出的证据整合框架对解决化学品评估中常见的数据异质性问题具有普适意义。值得注意的是，作者强调当前内分泌评估指南对甲状腺通路的数据要求可能过于依赖血清激素指标，而忽视组织水平的调节机制，这一发现为完善评估体系提供了重要思路。
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