综述：基于药代动力学数据采用机器学习方法支持个体化给药方案的方法学技术范围综述

这篇综述系统评价了机器学习（ML）在个体化给药中的应用，对比了ML与传统群体药代动力学（PopPK）模型的预测性能，指出ML在药动学变异性大的药物中表现优异，但存在方法学异质性问题，呼吁建立标准化报告体系以提升临床转化价值。

背景与目标

个体化给药是优化药物治疗效果的关键策略，尤其对于存在显著个体间药代动力学（PK）差异的药物。传统群体药代动力学（PopPK）模型虽能表征这种变异性，但存在开发周期长、技术门槛高的局限。机器学习（ML）因其强大的模式识别能力，成为个性化给药的新兴解决方案。尽管已有大量研究探索ML在该领域的应用，但缺乏对方法学体系和预测效能的系统评价。本综述首次全面梳理了ML支持个体化给药方案的技术路径。

方法学框架

研究团队系统检索了五大数据库截至2025年5月的文献，纳入标准为直接比较ML与PopPK模型预测药物浓度或PK参数（如清除率CL、分布容积V_d）的研究。排除非英文文献、综述类文章及未涉及个体化给药方案的研究。最终58项研究进入分析体系，涵盖抗凝药华法林、免疫抑制剂他克莫司等20余种临床重点监测药物。

技术路径异同

分析显示，提升树（XGBoost）、随机森林等树集成方法占比达34%，成为最主流的ML算法；而支持向量回归（SVR）等传统方法仍占18%。值得注意的是，31%的研究采用混合建模策略，将ML嵌入PopPK框架提升解释性。特征工程方面，仅60%研究明确报告变量筛选方法，其中递归特征消除（RFE）和SHAP值分析最为常见。模型验证环节呈现两极分化：47%采用单一训练集验证，29%使用独立外部数据集，其余采用交叉验证或bootstrap重采样。

性能对比启示

在预测精度方面，ML模型整体表现优于传统PopPK方法，尤其对于治疗窗狭窄的氨基糖苷类抗生素（平均绝对误差降低23%）。但当样本量<200时，非线性ML模型易出现过拟合。混合建模策略在保持可解释性同时，能将曲线下面积（AUC）预测准确率提升至89±6%。值得注意的是，包含基因组特征（如CYP2C9^*3等位基因）的模型对华法林剂量预测的决定系数R²可达0.81，显著高于仅用临床指标的基线模型（R²=0.62）。

临床转化挑战

当前研究普遍存在三大局限：① 超参数调优过程透明度不足（仅41%报告网格搜索策略）；② 仅12%研究进行前瞻性临床验证；③ 算法可解释性欠缺阻碍临床采纳。针对抗癫痫药物丙戊酸的案例显示，梯度提升模型虽预测准确，但医生更倾向采用具备生理学基础的PopPK模型决策。

标准化发展路径

未来研究应重点关注：① 建立ML-PK模型报告规范（如纳入TRIPOD声明）；② 开发嵌入式解释模块（如注意力机制可视化）；③ 推动跨机构数据共享以解决样本瓶颈。对于治疗窗狭窄的肿瘤靶向药，集成生理学先验知识的图神经网络（GNN）可能成为下一代突破点。