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本综述系统梳理了非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的最新进展，重点探讨了KRAS、EGFR、MET等关键驱动突变及新兴靶点（如HER3、TROP2、PRMT5）的分子机制与临床研究突破，为精准治疗和克服耐药性提供前沿视角。
非小细胞肺癌（NSCLC）中分子驱动突变的发现彻底改变了该疾病的治疗格局。过去20年间，越来越多的驱动突变被识别，针对这些突变的新靶向疗法显著改善了部分患者的生存。目前研究致力于探索更多分子靶点和治疗策略，以惠及更广泛肺癌患者。本文重点综述针对已知驱动突变的新治疗策略，以及NSCLC治疗中新兴分子靶点的相关数据。
NSCLC约占所有肺癌病例的85%，是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管转移性NSCLC预后较差，5年总生存率仅约5%，但靶向治疗的发展显著改善了部分患者的生存。下一代测序（NGS）和分子表征的广泛应用，促进了更多致癌驱动突变的发现，这些突变促进细胞增殖和转移，并成为药物开发的靶点。过去二十年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为许多携带致癌驱动突变患者的标准治疗，与化疗相比显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。当前研究聚焦于为已知驱动突变寻找新治疗选择，并探索更多可干预的分子靶点。
Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是RAS癌基因家族成员，编码属于GTP酶家族的细胞内鸟苷酸结合蛋白。KRAS蛋白作为调节分子开关，通过循环于激活（GTP结合）和失活（GDP结合）构象，控制多种信号级联。激活的KRAS可启动RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalA/B和TIAM1/RAC1等信号通路，调控细胞增殖、分化和凋亡。导致KRAS蛋白改变的分子突变阻碍了其与GTP酶激活蛋白（GAPs）的相互作用及GTP水解，使KRAS处于持续激活状态（GTP结合）。最常见突变为KRAS外显子2第12密码子的核苷酸替换，如p.G12C、p.G12D和p.G12V。由于缺乏适合小分子抑制剂的深结合口袋，靶向KRAS突变长期面临挑战。2021年，sotorasib获FDA加速批准，成为首个用于治疗经至少一线系统治疗后局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC的药物，基于CodeBreak 200研究显示其客观缓解率（ORR）达37%，PFS改善且安全性良好。adagrasib在KRYSTAL-1研究中亦显示类似结果，ORR为42.9%，PFS为6.5个月，获FDA加速批准作为二线治疗。
除sotorasib和adagrasib外，多种针对KRAS G12C的新药和药物组合正在早期临床试验中评估。olomorasib（LY3537982）是一种高选择性KRAS G12C抑制剂，在携带该突变的实体瘤中显示疗效。近期研究将其与pembrolizumab联合用于一线治疗，显示安全性良好且ORR达77%。glecirasib（JAB-21822）作为新型口服KRAS G12C抑制剂，在经治患者中单药ORR达47.9%，中位OS为13.2个月；与SHP2抑制剂JAB-3312联用后，缓解率提升至77.8%，12个月PFS率达54%。类似其他靶向治疗，KRAS抑制剂的获得性耐药限制了其疗效持续时间，当前研究正致力于理解和克服耐药机制。
尽管靶向KRAS G12C取得成功，靶向其他KRAS突变（如KRAS G12D）仍具挑战，因G12C抑制依赖于半胱氨酸共价结合，而该残基在其他突变类型中缺失。MRTX1133是一种强效选择性非共价KRAS G12D抑制剂，临床前研究显示显著抗肿瘤功效。与免疫检查点抑制剂联用可增强小鼠模型中肿瘤消退，目前正进行I期研究。HRS-4642作为高选择性KRAS抑制剂，在临床前研究中显示抗KRAS G12D突变肿瘤活性，与蛋白酶体制剂carfilzomib联用具潜在协同效应。其I期研究在晚期实体瘤（包括10例NSCLC）中疾病控制率达94.4%。目前多项早期试验正评估靶向KRAS G12D或泛KRAS抑制剂的药物，虽尚无获批靶向疗法，KRAS G12D已成为包括NSCLC在内的实体瘤新兴分子靶点。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路信号失调在肺癌中常见，表现为RAS、RAF、MEK和ERK活性增强。抑制该通路以靶向KRAS和BRAF驱动突变显示不同程度成功。MAPK通路中，RAS与GTP结合激活RAF激酶，后者在细胞膜形成二聚体，磷酸化并激活MEK，进而激活ERK。磷酸化ERK触发转录因子，促进细胞生长、增殖、分化和存活。约2%NSCLC患者存在BRAF V600E突变，导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，促进癌细胞增殖。BRAF抑制剂单药或与MEK抑制剂联用，在靶向BRAF V600E突变中显示疗效。虽BRAF V600E是已确立的分子靶点，仍需进一步研究共突变意义及靶向非V600E BRAF突变的策略。
RAF/MEK钳制剂（如avutometinib）作为靶向MAPK通路中RAF和MEK的小分子抑制剂，显示治疗潜力。临床前及II期试验中，经治转移性KRAS突变NSCLC患者随机接受avutometinib单药或与FAK抑制剂defactinib联用，联合治疗组部分缓解率达11%，单药组无应答。avutometinib与sotorasib联用在I/II期RAMP 203试验中ORR达25%，获FDA快速通道认定；与adagrasib或everolimus联用的研究亦进行中。需更多试验评估其与其他药物联用的疗效，并确定受益人群。
EGFR是一种跨膜受体蛋白，在调节细胞生长、增殖和存活中起关键作用。EGFR是HER/erbB生长因子受体家族中最常突变成员，外显子19缺失和外显子21 L858R点突变是最常见可靶向突变。配体与受体结合引发二聚化及酪氨酸激酶域自磷酸化，启动细胞内事件促进增殖、血管生成、转移和减少凋亡。自2018年FDA批准以来，osimertinib成为携带EGFR外显子19和21 L858R突变NSCLC患者一线标准治疗。近期研究评估联合策略以改善疗效：FLAURA 2 III期试验显示osimertinib联合铂类和培美曲塞显著改善PFS（HR 0.62；p < 0.001），ORR达83%，中位缓解持续时间（DOR）24个月，单药组为76%和15.3个月，近期分析显示总生存获益趋势。amivantamab与lazertinib联用获FDA批准用于一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，基于MARIPOSA试验显示PFS延长（23.7 vs 16.6个月），ORR更高（86% vs 85%），DOR更长（25.8 vs 16.8个月），但治疗相关不良事件（如皮疹、输液反应和VTE）更多。
amivantamab在奥希替尼进展患者中也显示疗效：MARIPOSA-2 III期研究中，amivantamab联合化疗（含或不含lazertinib）较单纯化疗显著改善PFS（8.3和6.3个月，HR 0.44和0.48，p < 0.001），但amivantamab组≥3级AE（如中性粒细胞减少、血小板减少、皮疹和VTE）发生率更高。PALOMA-3试验显示皮下注射amivantamab-lazertinib非劣于静脉制剂，输液反应更少、更方便，且在奥希替尼和铂类化疗进展患者中生存期延长。虽联合治疗一线疗效优于单药，需仔细评估患者受益可能性，权衡毒性和生活质量。
EGFR外显子20插入突变较外显子19缺失和21 L858R突变少见，且常对已批准EGFR-TKI耐药。铂类双药化疗曾是主要治疗，但amivantamab联合化疗一线治疗较单纯化疗改善PFS。新药如sunvozertinib（DZD9008）作为一种口服不可逆EGFR-TKI，对EGFR突变（包括外显子20插入）具高特异性，获FDA突破性疗法认定，基于WU-KONG1试验在经治患者中ORR达54%，疾病控制率91%，安全性可控。随机II期试验进行中。furmonertinib作为第三代高CNS穿透性EGFR-TKI，首次在中国获批用于治疗局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC；其I期研究在初治晚期NSCLC中外显子20插入突变ORR达69%，中位PFS为10个月。全球III期研究FURVENT/FURMO-004正评估其一线治疗疗效。
人表皮生长因子受体3（HER3/ERBB3）是HER家族成员，与EGFR、HER2等受体酪氨酸激酶相互作用，激活PI3K/AKT、MEK/MAPK、JAK/STAT和Src激酶信号通路。约40%EGFR突变NSCLC肿瘤经EGFR-TKI治疗后出现HER3上调。新型抗HER3抗体药物偶联物（ADC）patritumab deruxtecan在早期临床试验中显示前景：II期HERTHENA-Lung-1研究ORR为29.8%，中位DOR 6.4个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 6.4个月，CNS ORR为33.3%，安全性可控，主要≥3级TRAE为血小板减少（20.9%）和中性粒细胞减少（19.1%）。两项试验进行中：III期HERTHENA-Lung02比较patritumab deruxtecan与铂类化疗在第三代EGFR-TKI进展患者中的疗效；I期评估其与奥希替尼联用于一线奥希替尼进展或初治患者。
izalotamab（SI-B001）是一种双特异性HER3/EGFR单抗，在未经选择的晚期EGFR野生型NSCLC患者中与多西他赛联用二线治疗，ORR为31.3%，疾病控制率77.1%，安全性可耐受。虽需更多数据，靶向HER3具潜力。
血管内皮生长因子（VEGF）是一种调节血管生成的生长因子，在细胞增殖和转移中起重要作用，其过表达与NSCLC较差预后相关。贝伐珠单抗和雷莫西单抗已获FDA批准与化疗联用治疗NSCLC。除抑制血管生成外，VEGF抑制还可调节肿瘤微环境免疫应答，推动其与免疫检查点抑制剂联用的探索。II期随机试验Lung-MAP（S1800A）比较雷莫西单抗联合pembrolizumab与研究者选择标准治疗（多西他赛/雷莫西单抗、多西他赛、吉西他滨、培美曲塞）在经铂类双药化疗和免疫检查点抑制剂治疗患者中的疗效，联合组中位OS为14.5个月，标准治疗组为11.6个月（HR 0.69；80% CI 0.51–0.92），提示该组合值得进一步研究。多项试验正评估抗VEGF剂与免疫检查点抑制剂联用，VEGF仍是NSCLC治疗的重要分子靶点。
间质-上皮转化基因（c-MET）是一种原癌基因，编码调节细胞增殖、粘附和血管生成的受体酪氨酸激酶。约4%NSCLC患者存在MET基因组改变，包括外显子14跳跃突变、MET扩增和MET融合。tepotinib和capmatinib等药物已获FDA批准用于治疗MET外显子14跳跃突变NSCLC，新药在早期试验中显示前景。
MET扩增也被视为潜在治疗靶点，但测量扩增和确定受益人群具挑战性。基因扩增并不总与IHC评估的MET蛋白表达相关，需FISH或NGS测量（FISH为金标准）。MET扩增是EGFR突变NSCLC中对TKI的耐药机制之一，约15%EGFR和KRAS突变及ALK和RET融合患者存在共突变。telisotuzumab vedotin是一种由c-Met抗体和微管抑制剂组成的ADC，在II期试验中用于局部晚期/转移性c-Met蛋白过表达NSCLC患者，ORR为28.6%，中位DOR 8.3个月，中位OS 14.5个月，中位PFS 5.7个月，安全性可控。REGN5093-M114是一种ADC，结合了靶向MET两个不同表位的人双特异性抗体与微管抑制剂，其I/II期研究正评估其在MET过表达晚期NSCLC患者中的潜在作用。MET扩增仍是一个新兴分子靶点，具治疗干预潜力。
AXL是TAM家族受体酪氨酸激酶，其信号由配体生长停滞特异性蛋白6（GAS6）与AXL受体酪氨酸激酶结合介导，触发AXL自磷酸化并激活PI3K-AKT-mTOR、MAPK/ERK、NF-κB和JAK/STAT等下游通路，促进致癌过程。AXL在包括NSCLC在内的多种肿瘤中过表达，可能是治疗耐药机制。此外，NSCLC中STK11/LKB1突变驱动AXL上调，并通过抑制树突细胞激活和I型干扰素信号促进先天免疫抑制。
AXL抑制剂与免疫检查点抑制剂联用显示潜力：bemcentinib（BGB324）作为一种选择性口服AXL抑制剂，在NSCLC异种移植小鼠模型中与免疫检查点抑制剂联用显示协同抗肿瘤活性，通过克服STK11突变所致免疫抑制。其II期试验与pembrolizumab联用于二线治疗晚期/转移性NSCLC，总ORR为11.1%，AXL>5（H-score）患者为21.9%，中位OS整体13个月，AXL>5患者14.8个月。2021年11月，FDA授予bemcentinib与PD-L1剂联用用于无 actionable 突变的STK11改变晚期/转移性NSCLC患者快速通道认定。一项Ib/IIa期试验正评估bemcentinib与pembrolizumab、卡铂和培美曲塞联用作为一线治疗用于晚期或转移性非鳞状NSCLC，重点关注STK11突变患者。bemcentinib与多西他赛联用的I期试验在经治晚期NSCLC患者中显示35%部分缓解率和47%疾病稳定率，主要治疗相关AE为中性粒细胞减少（86%患者发生，尽管接受预防性G-CSF支持）。
其他靶向AXL的药物（如mecbotamab vedotin）作为一种选择性靶向AXL表达肿瘤细胞的ADC，在II期研究中作为单药或与nivolumab联用于经免疫检查点抑制剂、EGFR或ALK抑制剂进展的AXL表达肿瘤患者，KRAS突变患者一年OS为58%，野生型组为23%。虽需更多数据，AXL是一个有前景的分子靶点。
滋养层细胞表面抗原（TROP2）是一种跨膜糖蛋白/细胞内钙信号转导器，在包括NSCLC内的多种癌症中过表达，其表达与耐药和较差生存率相关。TROP2作为细胞内钙信号转导器，下游信号通路促进癌细胞存活、增殖和迁移。靶向TROP2的ADC为治疗TROP2表达NSCLC提供有前景策略。
sacituzumab govitecan（IMMU-132）是一种由人源化抗TROP2单抗（hRS7）通过可裂解连接子与SN-38（伊立替康活性代谢物）组成的ADC。与TROP2结合后，hRS7内化，将SN-38递送至肿瘤细胞引发凋亡。一项III期随机研究比较SG与多西他赛在经铂类双药化疗和免疫治疗进展的晚期NSCLC患者中的疗效，虽未达统计学显著性，SG组中位OS较
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