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本文系统综述了呼吸道合胞病毒（VRS）与人偏肺病毒（hMPV）联合疫苗的最新研究进展，重点分析了基于减毒株、mRNA（ARNm）及嵌合技术的疫苗平台。作者指出，针对两种病毒高度保守的F蛋白（preF构象）开发的联合疫苗，在小鼠模型中成功诱导了涵盖多种亚型的交叉中和抗体与细胞免疫，为预防婴幼儿及老年人的严重呼吸道感染提供了突破性策略。
呼吸道合胞病毒（VRS）于1955年首次发现，最初被称为“黑猩猩鼻炎因子”，并于1957年被证实是儿童支气管炎的主要病原体。该病毒是急性呼吸道疾病（尤其是支气管炎和肺炎）的重要病因，通常在冬季以流行病形式暴发。虽然VRS可感染所有年龄段人群，但其对5岁以下儿童和65岁以上老年人的病理影响最为严重。
人偏肺病毒（hMPV）于2001年被发现，也是一种重要的呼吸道病原体，其流行病学特征与VRS相似，同样在温带地区的冬季引起流行性感染。这两种病毒均是导致全球范围内下呼吸道感染，特别是婴幼儿、老年人及免疫受损患者严重疾病的重要原因。
VRS和hMPV同属于副粘病毒科（Paramyxoviridae）的肺炎病毒亚科（Pneumovirinae）。VRS属于肺炎病毒属（Pneumovirus），而hMPV属于偏肺病毒属（Metapneumovirus）。这两种病毒均具有脂质包膜，形态呈多形性（球形或丝状），直径约200纳米。
它们的基因组均为非节段、负链RNA，VRS基因组长度约为15.2 kb，hMPV则为13.3 kb。基因组编码多种蛋白，其中融合蛋白（F蛋白）在病毒进入宿主细胞过程中起关键作用。值得注意的是，VRS和hMPV的F蛋白在结构和构象上高度相似，序列同源性达30–35%，因此成为开发交叉保护性疫苗的理想靶点。
尽管已有针对成人使用的VRS疫苗上市，但目前仍缺乏适用于儿童群体的疫苗，hMPV疫苗也尚未问世。因此，开发能同时预防两种病毒的联合疫苗具有重要意义。
早期使用福尔马林灭活疫苗的尝试显示，其诱导的抗体亲和力低且缺乏中和能力，甚至在某些情况下导致了抗体依赖性增强（ADE）效应。近年来，减毒活疫苗策略取得进展。研究人员构建了缺失SH基因的hMPV减毒株，并将VRS的F蛋白基因插入其中。该重组病毒能在细胞培养和小鼠模型中有效复制，并成功诱导了对VRS-A、VRS-B和hMPV多种亚型的异源体液和细胞免疫，保护动物免受后续病毒攻击。
基于mRNA技术的疫苗平台为联合疫苗开发提供了新方向。在mRNA-1345疫苗在成人中证明有效性后，研究扩展至血清阳性儿童群体（12-59个月）。
一项随机、双盲、剂量可变的1b期临床试验评估了编码hMPV和3型副流感病毒（PIV3）preF蛋白的联合mRNA疫苗（mRNA-1653）。研究结果显示，该疫苗在1-4岁血清阳性儿童中安全性良好，并能显著提高针对VRS-A、VRS-B和hMPV的中和抗体滴度。值得注意的是，无论受试者先前是否暴露于病毒（血清阳性或血清阴性），疫苗均能诱导强烈的免疫应答，表明其效果不依赖于预先存在的抗体。
凭借VRS和hMPV之间约30%的分子相似性，研究人员尝试开发包含两种病毒抗原的嵌合疫苗。早期尝试将VRS F蛋白的抗原位点II插入hMPV F蛋白中，但仅能诱导针对hMPV的免疫反应。
随后，Olmedillas等人构建了包含抗原位点II或IV的hMPV嵌合体。这些嵌合蛋白成功诱导了针对hMPV的中和抗体，但对VRS的反应仍较弱。最新策略聚焦于构建“头-茎”嵌合体，即将VRS F蛋白的球状头部结构域与hMPV F蛋白的茎部融合。尽管该研究仍处于初步阶段，但为开发广谱保护性疫苗提供了有希望的方向。
目前，多种针对VRS和hMPV的联合疫苗平台（减毒、mRNA和嵌合疫苗）均显示出令人鼓舞的临床前和初步临床结果。随着进一步研究的推进，预计在不久的将来，一种能有效预防这两种重要呼吸道病原体的联合疫苗有望问世，从而显著降低全球呼吸道感染的疾病负担。
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