多层静电纺丝膜，其中嵌入了纳米纤维与微球，以促进伤口愈合

时间：2026年1月23日

来源：Biomaterials Advances

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多层纳米药物递送系统通过“嵌套纳米”策略实现伤口渗出液管理与双药控释，电纺构建的内外三层结构（外层阿米卡星层、中间层槲皮素微球纤维层、内层乙基纤维素层）利用毛细管效应定向转运渗出液，使阿米卡星缓释时间从120分钟延长至24小时，并通过代谢组学验证其促进胶原沉积、抑制COX-2及改善氧化应激的作用。

Fen Ao|Wen Shen|Xuemei Ge|Yan Zheng

陕西科技大学食品科学与工程学院，中国西安，710021

摘要

多层膜能够协调不同药物的释放，以匹配伤口愈合的各个阶段，同时管理过多的组织渗出物，这是一种有前景的治疗方法。然而，实现对双重药物释放的精确控制以及有效吸收过多的组织渗出物仍然是一个重大的临床挑战。本研究采用“纳米-纳米”微球嵌入纤维策略，通过顺序静电纺丝技术构建了一种多层双重药物输送系统（ML-DDS）。该系统由三层组成：外层纤维层负载有抗菌药物阿米卡星（Am），中间层是嵌入纤维中的抗炎药物槲皮素（Qu）微球，以及内层疏水性乙基纤维素层。结构表征显示，中间层的直径约为500纳米，嵌入的微球直径主要在2.5至3.5微米之间，而内层乙基纤维素纤维的直径约为150纳米。该系统利用界面毛细力将渗出物从疏水层输送到药物携带层。最内层疏水层和最外层亲水层的接触角分别在40秒和60秒内降至0°。当乙基纤维素层吸水膨胀后，形成了药物释放通道。阿米卡星的释放时间从单层结构中的120分钟延长到了ML-DDS结构中的24小时。Qu和Am在24小时内以无定形形式持续释放。ML-DDS上调了抗氧化相关代谢物的表达，保持了线粒体功能，并在第14天促进了伤口愈合速度，同时增强了胶原蛋白沉积，上调了CD31表达，并降低了COX-2水平。本研究证明了ML-DDS有效地将多层渗出物管理与可控的双重药物释放相结合，为具有过多组织渗出物的皮肤伤口提供了一种新的治疗策略。

引言

皮肤伤口中生物液体的管理对伤口护理至关重要，因为过多的组织渗出物[1]、[2]、[3]会显著阻碍愈合过程[4]。具有单向液体传输特性的静电纺丝膜利用界面之间的润湿性差异，促进伤口渗出物的自发外流[5]，保持伤口环境适度干燥[6]、[7]。例如，Qi等人[8]利用静电纺丝技术和聚氨酯、聚丙烯腈和聚丙烯酸钠的固有疏水-亲水特性，设计了具有单向水传输能力的三层纳米纤维膜。这些膜中的梯度结构有助于有效去除渗出物，为伤口愈合创造有利条件。然而，皮肤损伤部位产生的活性氧（ROS）过多[9]、[10]、[11]会导致炎症和高氧化应激微环境[12]，进一步阻碍愈合过程[13]。负载药物的静电纺丝支架[14]、[15]通过减少炎症、清除过多ROS和预防感染[16]显示出缓解这些挑战的潜力。然而，静电纺丝支架中的药物无定形形式往往会导致突然释放效应[17]、[18]。为了解决这些限制，已经设计了具有亲水-疏水梯度的多层功能性静电纺丝支架。这些支架利用毛细力将生物液体从疏水层输送到亲水层[19]、[20]，从而实现可控的药物释放，同时保持最佳的伤口湿度。持续稳定的药物释放可以在整个伤口愈合过程中有效维持所需的药物浓度。在我们之前的研究中，我们通过调整中间层的润湿性，开发了梯度润湿的多层支架，从而实现了可控的药物释放[21]。为了支持伤口愈合的不同阶段，需要优化和协调药物释放的时空顺序。结合多种纳米技术的共纳米技术药物输送系统提供了一种有前景的方法，使静电纺丝支架具有多功能性。在一些研究中，含有活性物质的明胶基纳米颗粒被封装在微球中，通过外层微球基质的降解来控制内部纳米颗粒的释放[22]。同样，纳米颗粒可以通过吸附或封装结合到纳米纤维中，实现各种活性物质的可控释放[23]。在另一项研究中，开发了一种热能-生长因子输送系统，将水凝胶微球嵌入微针中，通过螺纹槽结构实现稳定释放，通过热能和生长因子的联合输送来协调调节线粒体功能[24]。在开发多功能伤口修复系统时，平衡伤口渗出物的吸收与有效的药物输送仍然是一个关键挑战，特别是对于复杂伤口[25]。构建多层响应性敷料可以实现动态渗出物调节和协调药物释放[26]。开发具有仿生皮肤特性的疏水性水凝胶可以实现微环境响应的多药物协同输送[27]。然而，皮肤受伤后，创伤代谢通常会受到影响[28]，治疗前后中间代谢物会发生变化。需要进一步研究具有协调释放机制的双重药物输送系统对受伤皮肤组织的代谢组学谱的影响[29]。槲皮素（Qu）是一种强效抗氧化剂，可以有效中和超氧化物和过氧化氢等活性氧。阿米卡星（Am）硫酸盐是一种第三代合成氨基糖苷类抗生素，具有广谱且强效的抗菌活性。Qu和Am的组合构成了一种有前景的联合疗法，以支持伤口愈合过程。

在本研究中，采用“微球嵌入纤维”的纳米-纳米策略构建了一种多层静电纺丝膜。通过顺序静电纺丝，将负载药物的微球组装成负载药物的纤维。精确控制了亲水层和疏水层聚合物的形态和润湿性，以调节层间界面的毛细力，从而实现过多组织渗出物的吸收和双重药物的可控释放。开发了一个双重药物释放模型来分析水分传输和药物释放的机制。建立了大鼠皮肤创伤模型，以评估所构建系统的创伤治疗效果。在治疗前后检查了血液和组织代谢谱，以确定潜在的生物标志物、关键代谢途径和关键信号通路。ML-DDS治疗皮肤损伤的机制背后的代谢途径为多层膜疗法在治疗渗出性伤口的临床应用提供了理论基础。

材料

乙基纤维素（EC，分子量=20–30 kDa），明胶（Gel，B型），Eudragit L-100（EL，分子量≈13.5 kDa），所有其他化学品和试剂均来自之前研究中的相同来源[21]。

EC的制备

为了制备EC静电纺丝膜，将17%（w/v）的EC溶液溶解在由乙酸、乙醇和水（3:1:1，v/v）组成的静电纺丝溶剂中。聚合物浓度基于我们之前的工作[30]、[31]选定。膜是通过静电纺丝技术制造的

ML-DDS的制备和表征

将EC（17% w/v）和Gel-DA（10% w/v）按质量比1:1、1:2、1:3、1:4和1:5混合，分别获得具有珠状结构的EGD膜（图2a）。微球的直径主要在2.5至3.5微米之间。EGD-1至EGD-5的微球直径分别为2.5、2.5、1.5、2.5微米。当EC与Gel-DA的质量比为1:3时，EGD-3显示出最均匀和最小的微球分布。