综述：GSTP1在癌症及其他人类疾病中的多态性及转录调控

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综述：GSTP1在癌症及其他人类疾病中的多态性及转录调控

时间：2026年1月30日

来源：International Journal of Biological Macromolecules

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本文系统综述了GSTP1基因多态性与多种癌症及疾病间的关联，探讨其转录调控机制及生物学功能，并展望未来研究方向。

曾祺然|杜晓帅|赵若曦|杨典|杨志远|梁阳|余海帆

中国哈尔滨东北林业大学木材油资源利用国家重点实验室，邮编150040

摘要

谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）是人类体内一种重要的II期代谢酶，在蛋白质谷胱甘肽化、抗氧化防御和细胞代谢解毒过程中发挥着不可或缺的作用。此外，GSTP1存在多种遗传多态性，这些多态性与多种癌症和疾病的易感性密切相关。尽管已有大量研究探讨了GSTP1与癌症药物耐药性、信号转导、代谢和抗氧化功能以及GSTP1甲基化在疾病诊断中的作用，但其在癌症和其他疾病中的遗传多态性和转录调控机制仍需进一步研究。大量临床数据表明，不同的GSTP1基因型与多种疾病的发展之间存在潜在关联，尤其是经典的Ile105Val多态性。本文系统回顾并分类了关于GSTP1遗传多态性和转录调控在多种癌症及常见疾病中的研究，并进行了全面总结。同时，我们也详细讨论了近年来GSTP1的生理功能和机制方面的新进展。本综述旨在总结GSTP1遗传多态性与肿瘤/疾病之间的关系及其转录调控机制，并提出其他研究方向和生物学问题。

引言

20世纪60年代初，谷胱甘肽S-转移酶（GST）家族的同工酶首次在大鼠肝脏中被发现，后续研究表明它们在大多数生物体中都具有高度保守性[1]。近年来，由于GST具有多种生物活性，如清除活性亲电物质、参与细胞信号传导、抗凋亡作用以及调节抗炎和促炎反应等，因此受到了广泛关注[1]。根据亚细胞定位，GST被分为三个主要蛋白亚家族：胞质型、线粒体型（包括Kappa型）和微粒体型（也称为二十烷酸和谷胱甘肽膜相关蛋白（MAPEG）[2]。其中，胞质型GST是最大的亚家族，在哺乳动物中研究最为深入。同一亚家族内的成员具有保守的折叠结构，同一亚类的GST同工酶序列同源性通常超过40%，而不同亚类之间的序列同源性低于25%[3]。在人类中，胞质型GST蛋白家族由16个基因编码，分布在7个不同的类别中，这些基因具有显著的结构相似性和部分重叠的功能。作为关键的解毒酶，GST催化亲电底物与谷胱甘肽（GSH）的结合[4]，例如参与黄曲霉素B1（AFB1）的代谢[5]。此外，它们还调节目标蛋白质的S-谷胱甘肽化，这是一种对氧化还原敏感的翻译后修饰[6]。这些酶通过涉及蛋白质或小分子相互作用的机制介导细胞对氧化还原状态的响应和信号转导[7]。

在人类中，只有GSTP1这种GST类同工酶被表达，它位于11号染色体上[8]。GSTP1基因位于11q13区域，全长约3.2 kb，包含7个外显子，编码一个715个核苷酸的mRNA，进而生成一个210个氨基酸的蛋白质，使其成为GSTP家族中最丰富的亚型[9]（图1）。GSTP1的启动子区域嵌入在一个1.5 kb的CpG岛中，该岛也覆盖了外显子1至3[8]。研究表明，GSTP1基因转录起始位点上游的高甲基化会抑制其表达[10]。GSTP1主要在肝外组织中表达，在心脏、肺和脑中的含量较高。

GSTP1是一种二聚体蛋白，由两个相同的亚单位组成，分子量为22.5 kDa[11]。其结构包括一个高度保守的N端谷胱甘肽结合域（G-域）和一个相对多变的C端疏水底物结合域（H-域），这些结构通过X射线晶体学分析得到确认（图2）。这种结构使GSTP1能够高效结合还原态的GSH和多种疏水底物。GSTP1催化GSH与各种亲电疏水化合物的结合，生成可溶于水的代谢物，从而清除细胞内的有害物质[12]。此外，GSTP1还参与蛋白质的S-谷胱甘肽化（PSSG），并对H2O2等外源性氧化应激因素作出反应，从而减轻细胞损伤[13][14]。

由于许多GST同工酶在各种肿瘤细胞中过度表达，尤其是在侵袭性癌症中水平升高，GST已被广泛认为是癌症的生物标志物[15]。GSTP1存在多种遗传多态性，其中经典的I105V变异（rs1695）受到了特别关注。作为最常见的非肝组织GST同工酶，GSTP1的上调与肿瘤进展和治疗耐药性相关，使其成为生物医学研究中的关键靶点。关于GSTP1多态性与疾病易感性的研究显著增加，但由于疾病类型、人群和遗传背景的多样性，比较分析较为困难。本文系统探讨了GSTP1多态性在各种疾病中的潜在作用及其表达调控机制，并总结了GSTP1的生物学功能、抑制剂及其应用。

GSTP1的功能

GSTP1的一个功能是其GST酶活性，即催化GSH与底物的结合。GSTP1形成同源二聚体，促进GSH与亲电化合物的结合，生成GSH结合物。作为II期代谢酶，GSTP1通过催化亲电物质（包括致癌物）与谷胱甘肽的结合来保护正常细胞。这种催化活性在多种生物体中具有保守性[18][19]。此外，其作用还取决于底物和目标蛋白的种类。

GSTP1的遗传多态性

遗传多态性指的是在一个物种群体中某个基因位点存在两种或更多不同的等位基因变异，这些变异的出现频率相对较高（即至少有1%的个体携带）。作为GSTP1基因进化的重要组成部分，GSTP1基因多态性与多种表型特征密切相关[1]。GSTP1多态性通常与疾病易感性和解毒机制有关

GSTP1多态性在癌症和其他人类疾病中的表达调控

为了研究GSTP1基因多态性对人类健康的影响，我们回顾了与GSTP1多态性相关的各种表型和疾病的研究，并探讨了这些疾病中GSTP1的转录调控情况，同时与其他GST同工酶进行了比较。值得注意的是，GST家族中的大多数成员都被认为是癌症易感基因，针对不同疾病的研究通常涉及多个GST家族基因。与其他GST成员（如GSTM1）相比

结论与未来展望

GSTP1作为GST家族的关键成员，因其多样的生物学功能而受到广泛关注。这些功能包括作为II期代谢酶参与解毒作用、调节谷胱甘肽化、发挥抗氧化作用、参与DNA损伤修复、调控多种激酶信号通路以及影响细胞过程（如铁死亡和自噬）。

通过对GSTP1基因多态性的文献回顾，我们总结了相关的研究结果

文章检索与选择策略

本系统综述遵循“系统综述和荟萃分析指南”[422]进行。文献检索使用LitVar2和PubMed数据库完成。对于GSTP1的多态性RS1695和RS1138272，我们在LitVar2中使用了多态性名称（RS1695或RS1138272）结合相应疾病名称作为关键词进行搜索。由于仅使用多态性名称在PubMed中检索到的记录数量不足，因此进行了补充搜索