一、 引言：痤疮的全球负担与治疗挑战
痤疮是一种全球流行的慢性炎症性皮肤病，全球患病率估计约为20.5%，在东亚、拉丁美洲和中东地区报告了更高的发病率。其病理生理机制复杂，涉及毛囊角化过度、皮脂分泌增加、痤疮丙酸杆菌（C. acnes）增殖及相关炎症。长期的痤疮可能导致炎症后色素沉着（PIH）和永久性瘢痕，并对患者造成巨大的心理社会负担，包括情绪困扰、焦虑和抑郁，患者在社会和职业环境中常常面临污名化。
在印度，区域和单中心研究表明，痤疮影响约70-87%的青少年和0.74-1.07%的成人。流行病学特征包括痤疮持续到成年期，色素沉着和瘢痕是常见后果，这强调了早期有效干预的必要性。尽管有包括外用联合疗法、口服抗生素、激素药物在内的多种治疗选择，痤疮管理仍然充满挑战，特别是在高瘢痕风险、心理困扰或复发频繁的病例中。此外，全球范围内C. acnes菌株的抗生素耐药性日益严重，进一步使管理策略复杂化。
口服异维A酸，一种合成的维A酸衍生物，仍然是治疗重度、顽固性寻常痤疮最有效的单药疗法。它通过缩小皮脂腺、减少皮脂分泌、使毛囊角化正常化、抑制C. acnes和发挥抗炎作用，靶向所有主要的致病途径。自1982年首次获批用于结节性痤疮以来，它已成为重度痤疮管理的金标准，其应用已扩展到伴有瘢痕或心理疾病的中度痤疮。
然而，异维A酸的使用也伴随着众所周知的担忧，包括致畸性、皮肤黏膜副作用以及实验室异常（如血脂异常和肝毒性）。不一致的给药策略、监测方案和患者选择标准进一步导致了处方实践的差异。此外，尽管有证据支持其有效性和安全性，但缺乏科学依据的广泛误解和神话仍在影响患者和医生的认知。
虽然存在多个国际痤疮指南和专家共识声明试图规范异维A酸的使用，但在印度背景下，超过十年来没有更新的循证指南。鉴于不同地区临床表现和患者期望的差异，需要针对痤疮管理中异维A酸使用的实用、区域性指导。为了弥补这一空白，一个皮肤病学专家小组召开会议，采用改良德尔菲方法，制定了一份关于在痤疮中使用异维A酸的结构化、循证共识。
二、 哪些患者能从异维A酸治疗中获益？
共识强烈支持将异维A酸作为成人严重痤疮亚型（聚合性、结节囊肿性和严重丘疹脓疱性）、伴有瘢痕或心理困扰的痤疮，以及具有频繁复发、显著瘢痕、强家族史和明显心理社会负担特征的中度痤疮的一线治疗。对于青少年（12-18岁）也达成了类似的共识。异维A酸还被高度推荐用于特殊的临床情况，包括难治性痤疮、革兰氏阴性毛囊炎和暴发性痤疮。早期启动异维A酸有利于预防痤疮进展和瘢痕形成，专家组高度认同其改善生活质量的益处。
具体到患者画像，共识明确指出：
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严重痤疮：对于聚合性痤疮、严重结节囊肿性痤疮（结节/囊肿>3）和严重丘疹脓疱性痤疮，异维A酸应作为一线选择。
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中度痤疮：对于具有高风险特征的中度痤疮，如顽固性炎性痤疮、治疗抵抗且伴有高风险萎缩性瘢痕、伴有显著心理困扰、或经系统抗生素或外用药治疗后频繁复发的中度痤疮，也推荐使用异维A酸。这对于有色人种皮肤尤其重要，因为他们有更高的瘢痕倾向和PIH风险。
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特殊场景：对于伴有抗生素耐药C. acnes菌株的痤疮、革兰氏阴性毛囊炎、以及无明确激素异常的女性复发性痤疮，共识也支持使用异维A酸。个人或家族瘢痕史被视为重要的预后因素，证明即使在临床未归类为“严重”的病例中早期启动异维A酸是合理的。
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暴发性痤疮：对于暴发性痤疮，推荐低剂量异维A酸联合初始泼尼松龙治疗，以管理炎症暴发，然后逐渐增加异维A酸剂量并减少类固醇。
三、 成人与青少年患者的应用策略
1. 青少年患者（12-18岁）
证据支持在12-18岁患有严重或特定中度痤疮的儿科患者中安全有效地使用口服异维A酸。长期随访表明，在儿科患者中早期使用异维A酸可以预防永久性瘢痕并减少心理社会疾病。共识专家组强烈支持在患有严重聚合性痤疮、严重结节囊肿性痤疮、以及伴有心理困扰或瘢痕风险的严重丘疹脓疱性痤疮的儿科患者中将异维A酸作为一线疗法。此外，对于中度结节性痤疮和伴有物理性瘢痕的长期中度丘疹脓疱性痤疮，也强烈推荐作为一线治疗。对于伴有严重心理社会困扰的中度丘疹脓疱性痤疮，即使不作为一线，也推荐使用口服异维A酸。
2. 成人患者（>18岁）
网络荟萃分析显示，治疗痤疮最有效的方法是口服异维A酸。其疾病修饰潜力和诱导长期缓解的能力支持其作为成人严重痤疮和具有不良预后标志的特定中度病例的一线药物。共识专家组高度推荐在患有严重聚合性痤疮、严重结节囊肿性痤疮、以及伴有强痤疮家族史、显著物理性瘢痕或显著心理社会困扰的严重丘疹脓疱性痤疮的成人中将异维A酸作为一线治疗。此外，异维A酸也被推荐用于伴有物理性瘢痕的中度结节性痤疮、伴有瘢痕的长期中度丘疹脓疱性痤疮以及持续性轻度至中度丘疹脓疱性痤疮。对于已排除激素失衡和月经不调的患有痤疮的成年女性患者，也有强烈共识推荐一线使用异维A酸。
3. 二线应用
对于对标准疗法（包括口服抗生素联合外用药）反应不足的中度至重度痤疮患者，共识建议将口服异维A酸作为二线选择。这符合当前循证指南，并强调了及时升级到系统维A酸类药物以预防疾病慢性化、抗生素过度使用和心理社会影响恶化的重要性。对于对优化外用联合疗法（如过氧化苯甲酰联合维A酸或外用抗生素）反应不佳的持续性轻度至中度丘疹脓疱性痤疮，也推荐基于风险调整的方法。
四、 早期启动治疗的益处
共识强调了早期启动异维A酸的重要性，特别是在预防痤疮瘢痕和减少PIH方面。这对于有色人种皮肤尤为重要，因为PIH和瘢痕是常见且持久的后遗症。早期干预可以阻止疾病进展，减少炎症，最小化萎缩性瘢痕和PIH，并最终改善总体生活质量。专家组达成高度共识，认为在一线治疗失败后及早开始使用异维A酸可以预防中度痤疮进展为重度痤疮。早期使用还可能减少所需的总累积剂量，从而在保持长期疗效的同时最小化副作用。
五、 剂量与疗程的个体化策略
1. 日剂量策略
传统的推荐日剂量是0.5–1 mg/kg/day。然而，低剂量方案在特定患者群体中日益受到关注。专家组倾向于对聚合性痤疮和严重结节囊肿性痤疮使用常规剂量以达到临床治愈并预防复发。对于中度至重度丘疹脓疱性痤疮，专家组认为低剂量异维A酸有效。对于持续性轻度痤疮，多数专家倾向于低剂量。
2. 累积剂量、治疗时长与临床治愈
关于最佳累积剂量和治疗时长的争论仍在继续。传统的累积目标是120-150 mg/kg，但有报告称更高的累积剂量可有效降低复发率。一些新兴研究表明，基于反应和耐受性的个体化剂量目标可能更有效。延长治疗至皮损完全消退后也被提出以改善长期结果。关于是否必须达到特定累积剂量，专家组意见不一。一些专家在常规实践中使用累积剂量目标，而另一些则强调以临床治愈为终点。关于治疗时长，超过半数的专家建议继续使用异维A酸直至皮损完全消退后1个月，而其他人则表示治疗时长取决于个体日剂量或累积剂量的完成情况。
3. 给药频率与食物考量
传统上推荐随餐分两次给药。然而，每日一次给药可能更方便患者，提高长期治疗的依从性。大多数专家倾向于每日一次给药以增加患者依从性。分割剂量被认为可减轻高剂量方案的胃肠道副作用，但仅获得半数支持。专家一致同意异维A酸应随餐服用，因为食物可增加其生物利用度。
4. 管理慢反应者与治疗暴发
对于治疗6个月后仍有明显活动性痤疮的慢反应者，排除女性激素紊乱和痤疮样皮疹后，剂量递增已被证明可改善临床结果。专家组强烈倾向于对慢反应者递增日剂量。对于治疗初期粉刺性痤疮的严重暴发，建议调整剂量。
5. 低剂量维持治疗
对于标准治疗后复发性痤疮或复发风险高的患者，可考虑低剂量维持异维A酸。大多数专家倾向于在持续性痤疮常规治疗后采用低剂量维持，但在其持续时间上未达成共识。
六、 复发的预测因素与生活质量影响
多个患者因素会增加异维A酸治疗后复发的风险，包括痤疮家族史、窦道病变和未经治疗的雄激素过多症。此外，使用化妆品和吸烟等生活方式因素也可能影响复发。基于实践，专家们一致认为痤疮家族史、窦道相关疾病和雄激素过多症是明确的复发高风险因素。其他具有中等共识的因素包括青春期前痤疮、化妆品使用史和吸烟史。
异维A酸对生活质量的积极影响已有充分记录，包括改善身体症状、情绪健康和社会功能。所有专家一致认为口服异维A酸可改善患者的生活质量。
七、 治疗期间的实验室监测
在原本健康的个体中，异维A酸治疗期间出现具有临床意义的生化异常风险相对较低。虽然观察到平均实验室值（包括白细胞计数、肝酶和血脂谱）有统计学上的显著变化，但这些变化通常不被认为是高风险的，只有一小部分患者表现出临床异常结果。异维A酸对肝酶和血脂的影响被报告为罕见且可逆的。然而，对于存在肥胖、血脂异常、代谢综合征或肝脏疾病等预先存在风险因素的个体，实验室监测仍然至关重要。
基于临床风险而非针对所有患者的通用策略的个性化监测方案被提倡，以在确保安全的同时最大限度地减少患者负担和医疗成本。绝大多数专家表示，在他们的实践中，实验室监测的频率和范围是根据患者的病史和风险状况定制的。对于患有血脂异常、肥胖以及有糖尿病、血脂异常、代谢综合征或脂肪肝家族史的痤疮患者，基线监测和随访监测肝酶和血脂谱也达成了高度共识。
治疗期间最相关的实验室参数包括肝功能和血脂谱。尽管有肌酸磷酸激酶和血糖水平升高的报告，但在没有临床症状或特定风险因素的情况下，并不常规监测。专家一致认为标准的基线和随访实验室检查应包括血脂谱和肝功能检查。然而，对于常规测量血糖和肌酸磷酸激酶水平，共识度较低，专家建议仅在特定病例中进行。
关于实验室检测频率，实践因地区和临床判断而异。一些建议在初始阶段每月监测，一旦实验室值稳定则减少检测频率。相反，其他人主张在低风险患者中仅在基线和治疗期间进行一次检测。反映出这种可变性，在理想的监测时间表上未达成共识，这强调了在现实世界实践环境中需要临床医生驱动的、基于风险的策略。
八、 副作用、注意事项与禁忌症
异维A酸与特征明确、主要为皮肤黏膜、剂量依赖性的副作用相关。唇炎、皮肤干燥、眼干和鼻腔干燥是最常见和预期的副作用。其他常见表现包括由于鼻黏膜干燥引起的鼻出血、光敏性、肌肉酸痛和骨/关节痛。更严重或全身性的副作用，如情绪变化、抑郁、炎症性肠病、肝酶升高、血脂异常、胰腺炎和月经不调，虽然罕见但具有临床相关性，强调需要仔细的患者选择和监测。这些潜在的严重事件可能需要减少剂量、暂时中断或停药。
皮肤黏膜副作用通常源于患者对预防措施（如从治疗开始就使用温和的清洁剂、保湿剂或润唇膏）的教育不足。积极主动的护肤程序对于提高异维A酸治疗期间的耐受性和依从性至关重要。在临床实践中使用配方良好的保湿剂可显著改善皮肤耐受性和患者依从性，且不影响疗效。专家就最常见的副作用（如唇炎和皮肤干燥）达成了高度共识，对其他常见影响（包括眼干和鼻干）达成了中等共识。专家一致推荐使用温和的、无皂清洁剂、润唇膏、非致粉刺保湿剂和非致粉刺防晒霜。
在异维A酸治疗期间血清氨基转移酶水平升高的情况下，升高通常是暂时的，不需要调整剂量。然而，如果血清氨基转移酶水平升高超过正常上限的五倍，特别是在第二次样本确认或伴有症状或黄疸时，应至少暂时停药。同样，异维A酸治疗期间甘油三酯水平升高可能需要减少剂量或停药。对于不太明显的升高，可采用饮食调整或降脂治疗。在这方面，已建议使用omega-3脂肪酸补充剂进行辅助治疗，以实现异维A酸的最大治疗剂量。如果在治疗期间出现或恶化精神症状，建议密切监测并及时转诊心理健康；根据严重程度考虑减少剂量或停药。罕见但达成高度共识的副作用包括精神症状，达成中等共识的包括肝酶升高、高脂血症和月经不调。
荟萃分析结果表明，在人群水平上，异维A酸使用者没有增加自杀或精神疾病的风险。然而，鼓励对有情绪障碍风险的患者进行基线筛查和监测。同样，对有风险的患者监测胃肠道症状被认为是一种务实的方法。在治疗前和治疗期间筛查抑郁症状获得了高度共识。然而，监测IBD症状被认为是合理的，特别是在有风险的患者中。
异维A酸是已知的致畸剂，在怀孕期间禁用。指南强调可靠的避孕措施和整个治疗期间的系列妊娠试验，以及治疗后的妊娠避免。怀孕期间接触与胎儿畸形有关，突出了严格预防怀孕措施的至关重要性。美国iPLEDGE和欧洲指令规定在末次给药后避孕30-35天，这是基于其药代动力学和证据表明血浆水平通常在2周内降至检测限以下。相比之下，在印度，中央药品标准控制组织目前建议在停用异维A酸后6个月内避免怀孕。然而，有建议认为如此长的持续时间可能没有必要。
九、 总结
这份题为“专家共识：关于合理使用异维A酸有效治疗痤疮：ERAISE ACNE推荐”的共识文件，为临床医生提供了在印度及类似患者群体的临床实践中优化口服异维A酸治疗的全面、实用框架。它明确了广泛的患者适应症，支持早期、个体化启动治疗，并强调了以安全为中心的监测和管理策略，旨在最大程度地提高疗效，同时管理风险并改善痤疮患者的生活质量。
