综述：喹啉合成的新进展：可持续催化策略与新兴方法学

喹啉衍生物构成了一类具有重要应用价值的含氮杂环化合物，在药物化学（medicinal chemistry)、农化学品(agrochemicals)、材料科学(materials science)以及功能有机材料(functional organic materials)领域有着广泛应用。鉴于其广泛的生物学和工业相关性，开发高效、选择性且可持续的喹啉合成方法学仍然是活跃的研究领域。本综述全面概述了喹啉合成的最新进展，特别侧重于符合绿色与可持续化学原则的催化策略。经典转化反应，包括Friedländer反应、Skraup反应和Povarov反应，在现代催化发展的背景下被重新审视，这些现代催化发展提高了反应效率、底物范围、选择性和环境兼容性。综述特别关注基于铂系金属和地球丰量过渡金属的均相和异相催化体系，突出了借氢催化(borrowing-hydrogen)和无受体脱氢偶联(acceptorless dehydrogenative coupling, ADC)方法日益重要的地位。纳米催化、光催化、多组分反应、离子液体介导转化以及无金属方案的最新进展也得到了批判性讨论。此外，无溶剂工艺、微波辅助合成和可回收催化体系作为减少废物生成和能耗的实用方法也被考察。综述中对机理方面、催化设计原理、底物局限性和可持续性指标进行了评估，以提供对当前方法学的批判性视角。综上所述，本文总结的研究进展展示了喹啉合成向更加原子经济、环境友好和操作高效的工艺的快速演进，同时也识别了喹啉基杂环构建的下一代催化平台开发的未来机遇。

## 1. 引言

杂环化学(heterocyclic chemistry)是有机化学中最重要的领域之一，为获取具有生物学和功能相关性的众多分子提供了途径。喹啉(quinoline)是一种重要的稠合含氮杂芳族化合物，在工业和生物医学领域具有广泛相关性。结构上，喹啉由一个苯环与一个吡啶环在相邻碳原子上稠合而成，也被称为苯并吡啶(benzopyridine)或1-苯并氮杂苯(1-benzazine)。尽管母体喹啉的直接应用有限，但其衍生物在医药、农化、功能材料和染料等领域被广泛应用。因此，开发高效、清洁和可持续的喹啉骨架合成路线长期以来一直备受关注。喹啉衍药物展现出广泛的药理活性，包括抗寄生虫、抗菌、抗病毒和抗癌活性等，这凸显了喹啉核作为天然和合成生物活性分子中优势骨架的地位。众多经典方法学已被开发用于喹啉合成，其中Friedländer缩合反应应用最为广泛。尽管如此，传统Friedländer方法通常需要苛刻条件、高温,且官能团耐受性有限。在此背景下，多组分反应(multicomponent reactions, MCRs)作为强大的替代方案应运而生，能够快速汇聚式组装喹啉骨架。除MCR策略外，多种命名反应对喹啉构建仍然重要，包括Skraup和Friedländer合成法。在现代方法中，亚胺-Diels-Alder(Povarov)反应，即2-氮杂二烯与富电子烯烃或炔烃之间的形式[4+2]环加成反应，最近已成为合成喹啉和四氢喹啉骨架的高效途径。本综述总结了喹啉可持续合成的最新进展，重点介绍多组分和催化方法学，特别关注金属催化、光催化、无金属、纳米催化、无催化剂和无溶剂工艺，以及能够实现更绿色喹啉衍生物合成的异相催化体系和离子液体法。

## 2. 金属均相催化

本节聚焦于均相过渡金属催化方法，其中催化剂与反应物处于同一相，通过分子明确的活性物种发挥作用。相比之下，异相金属基体系和纳米结构催化剂在独立章节中讨论。涉及光驱动的光催化过程也单独处理以突出其独特的机理特征。

### 2.1 Fe族金属

地球丰量第一排过渡金属如Fe、Co和Ni因其低成本、高自然丰度和多变的氧化还原性质，作为贵金属催化剂的有吸引力的替代品而崭露头角。

铁能够催化广泛的反应并耐受多种官能团。三氯化铁[FeCl₃]已被广泛用于促进喹啉合成中的氧化环化反应，兼具催化剂和氧化剂的双重作用。2017年，研究人员报道了通过苯胺、苯乙酮和DMSO三组分偶联合成4-芳基喹啉的无过渡金属氧化环化策略。在此方法中，DMSO发挥溶剂和单碳(甲川)合成子的双重作用，实现C1单元直接嵌入喹啉骨架。优化条件能够从易得原料高效形成4-芳基喹啉，底物范围广泛，电子富集和电子贫乏的苯乙酮均可耐受，α-取代酮亦可反应，而对位取代苯胺在氧化条件下表现最佳。FeCl₃的加入显著提高了产率，特别是对于电子富集的苯乙酮，推测其通过促进烯醇化和调控苯胺亲核性来抑制竞争性副反应。机理实验支持一条途径：过硫酸盐介导的DMSO活化生成活性锍物种，被苯胺捕获形成亚胺中间体，随后与酮的烯醇/烯醇盐发生C-C键形成、环化、脱水和氧化芳构化，最终构建喹啉核。氘标记研究使用DMSO-d₆证实了氘代喹啉衍生物的生成。从可持续性角度，该方案避免了贵金属，采用廉价易得的底物，并通过级联过程一步构建多个化学键。

2019年，研究人员报道了FeCl₃催化的多组分级联策略，通过苯胺、醛和硝基烷烃的一锅反应合成取代喹啉。该方法使用催化量FeCl₃在环境空气下操作，实现了C-C和C-N键形成整合于单一操作中的多米诺序列。该方案从市售原料高效进行，以通常较高的产率提供广泛的喹啉衍生物库。反应推测遵循顺序的氮杂Henry反应、分子内环化和脱硝基途径，最终递送芳构化的喹啉骨架。操作简便、温和的有氧条件和多样的官能团耐受性凸显了该转化的稳健性。从可持续性角度，该方法因使用廉价的地球丰量铁催化剂、避免贵金属以及多组分多米诺设计而特别具有吸引力。

均相铁催化的最新进展还展示了地球丰量铁配合物通过无受体脱氢偶联(ADC)途径进行可持续喹啉合成的潜力。2022年，研究人员报道了由铁PNP钳形配合物(pincer complex)催化的从2-氨基苯甲醇和酮合成喹啉衍生物的方法，反应条件相对温和。该方法通过借氢/ADC机理进行：氨基醇底物首先脱氢生成相应的氨基醛，随后与酮伙伴缩合、环化并最终芳构化以构建喹啉核。该催化体系提供了广泛的底物范围和良好至优异的产率，同时仅生成分子氢作为唯一的化学计量副产物，从而提高了原子经济性和可持续性。机理研究支持铁氢中间体和PNP钳形配合物特征的金属-配体协同过程。

基于铁PNP钳形配合物的借氢策略，2023年的研究进一步扩展了均相铁催化在喹啉合成中的作用，开发了铁催化的无受体脱氢环化方案，从邻氨基苯甲醇和酮合成喹啉衍生物。该催化体系展现了广泛的底物耐受性，通常以良好的产率提供结构多样的喹啉，同时采用地球丰量且相对低毒性的金属催化剂。机理研究揭示了铁氢中间体和氢转移催化特征的金属-配体协同过程。这项工作凸显了均相铁催化与铂系金属传统主导的催化范式之间日益增强的趋同性。

### 2.2 铂系金属

铂系金属基均相催化剂因其高催化活性、可调的电子性质以及在单一催化循环内促进多重成键步骤的能力，在喹啉衍生物合成中备受关注。其中，钌配合物比该组其他金属受到更多关注。

钌能够在不同氧化态之间运作，最常见的是Ru(II)和Ru(III)，特别有效地促进脱氢、缩合和环化过程。钳形配体(pincer ligands)因其合成可及性、结构多样性和强配位能力而成为配位化学和有机金属化学中的突出配体类别。这些三齿配体通常采用经向配位模式，为金属中心提供刚性且明确的环境。钳形框架的强螯合特性产生了高度稳定的过渡金属配合物，使其对催化应用特别有吸引力。

无受体脱氢偶联(ADC)策略的实施是最近该领域发展的主要驱动力。在这些方法学中，醇被用作起始原料，在可得性、安全性和潜在可再生性方面具有优势。与传统喹啉合成相比，后者通常需要预官能化的羰基化合物和化学计量氧化剂，ADC方法本质上更具原子经济性，因为它们在没有外部氧化剂的情况下进行，仅生成氢气和水作为副产物。

代表性例子包括使用三嗪基NNN-钳形钌配合物通过2-氨基苯甲醇与仲醇的偶联合成喹啉。在优化条件下(通常120°C，有氧氛围)，这些体系以相对较低的催化剂用量(低至0.1 mol%)和短反应时间提供高产率。值得注意的是，已报道极高的转换数(TONs)高达440,000，凸显了这些催化体系的高效率。此类方法学的底物范围通常广泛：带有给电子或吸电子取代基的仲醇耐受良好，反应可容纳杂芳族和脂肪族底物。此外，还观察到良好的官能团耐受性，包括保留可还原基团如烯烃、炔烃和腈。

机理研究表明，这些转化通过醇底物的初始脱氢生成相应的醛或酮，随后与2-氨基苯甲醇衍生的中间体缩合及随后环化而进行。催化循环通常涉及钌氢物种的形成，并依赖于金属-配体协同途径，其中配体功能基团(如-NH基团)促进质子和氢化物转移。

除双组分反应外，钌催化剂还被应用于多组分和串联过程。例如，涉及2-氨基苯甲醇、仲醇和伯醇的一锅三组分反应用于合成2-苯乙烯基喹啉衍生物。这些转化提高了步骤经济性并减少了中间体分离的需要。

2023年的研究进一步报道了钌钳形样配合物在相对温和的条件下有效促进邻氨基苯甲醇与酮的环化以提供喹啉衍生物。2024年，研究人员开发了水溶性钌催化剂，如功能化酰胺基配合物，在水相介质中通过无受体脱氢环化过程合成喹啉衍生物。乙醇作为溶剂代表了迈向更绿色工艺的重要一步，减少了对挥发性有机溶剂的依赖并改善了安全性。在这些体系中，配体设计在维持水相环境中的催化剂稳定性和活性方面起关键作用，同时促进高效的醇脱氢途径。

2024年的另一贡献中，研究人员设计了结构可调的Co(II)配合物用于喹啉和喹唑啉衍生物的脱氢合成，解决了从伯醇原料直接制备C-3取代喹啉的挑战性合成问题，这通常因竞争性的Guerbet型醇偶联反应而变得复杂。

铱催化方面，研究人员描述了从木质素模型化合物(苯氧基苯乙酮)和2-氨基苯甲醇合成3-氧代喹啉衍生物的铱催化脱氢环化策略。该方法论代表了可持续的喹啉构建方法，因为它采用木质素衍生底物作为可再生原料，并避免了Friedländer型合成中传统所需的不稳定的邻氨基苯甲醛。该方法展示了良好的合成实用性，仅使用2.5 mol%催化剂用量即可实现克级合成。2024年，研究人员报道了新型Ir(III)配合物家族，能够在相对温和的条件下高效催化氨基醇和酮的无溶剂喹啉合成。

钯催化的无受体脱氢环化途径方面也取得了进展。2025年的研究报道了NNN型Pd(II)钳形配合物作为从邻氨基苯甲醇和酮合成喹啉衍生物的高效催化剂，无需外部氧化剂或氢受体。

尽管存在这些优势，某些局限性仍然存在。许多铂系金属催化体系仍需要相对较高的温度和碱添加剂，在某些情况下还需要有机溶剂，这可能影响整体工艺可持续性。此外，催化剂合成也可能涉及多步程序，潜在地降低了整体环境效益。

### 2.3 其他地球丰量过渡金属

铜催化的环化反应已成为组装喹啉和异喹啉衍生物的强大而灵活的工具。铜盐将低成本、相对丰度和较低的毒性与促进温和条件下多样C-C和C-N键形成过程的能力相结合。研究人员报道了高度区域选择性的Cu(II)催化级联环化，能够从简单的苯胺和炔酸酯一锅构建2,4-二取代喹啉。该方法的扩展是用酮替代第二当量的炔作为喹啉C-4取代基的两碳合成子。

2024年，研究人员报道了均相锰催化的通过无受体脱氢偶联(ADC)反应合成喹啉衍生物的方法，使用定义明确的锰钳形配合物作为催化剂，从2-氨基苯甲醇和酮出发，在相对温和的条件下高效构建喹啉骨架。同年，还报道了均相锌催化的通过串联缩合-环化反应合成喹啉衍生物的方法，使用空气和 moisture稳定的均相锌催化剂，由电子缺乏的NNN钳形型配体稳定。此外，2024年首次报道了三唑亚基钼配合物催化的通过醇的无受体脱氢偶联合成喹啉，扩展了可持续喹啉合成中常用Fe、Co、Ni和铂系金属催化体系之外的范围。Mn和Mo催化方法论的快速出现说明了借氢和ADC范式在地球丰量过渡金属中的迅速扩展。

### 2.4 主族金属

除经典过渡金属外，某些后过渡金属也展现了显著性能。例如，铟(In)基催化剂在溶剂和无需溶剂的条件下均表现出高活性。三氯化铟(InCl₃)作为催化剂在合成广泛杂环化合物中的应用近年来受到相当关注。InCl₃是一种耐水的路易斯酸，相对低毒，无需强布朗斯特酸、化学计量氧化剂或贵金属催化剂即可实现喹啉形成。研究人员还将其应用于氮杂Diels-Alder(Povarov)反应，为高度官能团化的2,4-二取代喹啉的合成提供了高效策略。

## 3. 非金属催化方法

向非金属催化的转变代表了绿色化学领域的重大进展，由对更可持续和环境意识合成方法的需求驱动。碘催化反应方面，研究人员报道了碘催化的Povarov反应版本，通过[4+2]环加成反应从甲基酮和芳胺高效合成2-酰基喹啉，使用1,4-二硫六环-2,5-二醇作为乙烯替代物。酸催化反应方面，多种布朗斯特酸被开发用于喹啉合成，包括对甲苯磺酸(p-TSA)、三氟乙酸(TFA)等。研究人员开发了p-TSA·H₂O催化的无金属三组分策略，其中DMSO同时作为溶剂和C2合成子，仅从芳胺和芳基乙炔合成4-芳基喹啉，这是报道的最具原子经济性的基于DMSO的喹啉合成之一。

## 4. 异相和纳米结构催化剂

本节涵盖异相和纳米结构催化体系，它们在不同于反应介质的相中运作。光化学活性的异相体系在第5节单独讨论。

### 4.1 纳米结构催化剂

纳米催化剂和纳米复合材料的使用已成为开发喹啉合成更绿色方法的有前景和可持续的途径，通常提供增强的效率、选择性和催化剂可回收性。铁基纳米结构催化剂在追求高度高效和环境友好的催化过程中备受关注。

研究人员开发了磁可恢复核壳纳米催化剂Fe₃O₄@SiO₂-APTES-TFA，其中强离子相互作用形成类似于离子液体性质的离子对。该材料在无溶剂Friedländer环化反应中有效合成喹啉衍生物，催化剂可通过外部磁铁轻松回收并重复使用至少四个循环而无显著性能损失。另一研究团队合成了磁可恢复纳米催化剂Fe₃O₄@SiO₂/isoniazid/Cu(II)，在乙醇中高效促进Friedländer合成，可重复使用多达四次。

CuFeO₂纳米颗粒在氯化胆碱/尿素深共晶溶剂(DES)系统中作为异相催化剂用于2,4-二取代喹啉的绿色高效合成，通过多组分反应实现，在九个连续反应循环后仍保持92%的产率，显示出卓越的结构和催化稳定性。

### 4.2 固体催化剂

研究人员开发了过渡金属掺杂的碳气凝胶作为Friedländer喹啉合成的高活性和选择性异相催化剂，通过间苯二酚和甲醛在过渡金属前体存在下聚合，随后碳化和蒸汽活化，导致分散良好的零价金属纳米颗粒(Ni⁰, Co⁰和Cu⁰)嵌入多孔碳气凝胶基质中。Co⁰掺杂的气凝胶在50°C无溶剂条件下4小时内以定量产率提供相应喹啉。

后续工作将Co⁰替换为表面可及的氧化钴纳米颗粒，负载于纳米结构碳上，显示出显著改善的催化性能。CoO被鉴定为主导活性相，可能作为双功能位点同时活化羰基受体和烯醇化的β-酮酯。ZnO-碳纳米复合材料也被开发为Friedländer缩合的异相催化剂。

2024年，研究人员报道了布朗斯特酸功能化的石墨相氮化碳(g-C₃N₄)作为无金属异相催化剂用于Friedländer合成，在温和和环境友好的条件下实现2-氨基芳基酮与活化羰基化合物的缩合，固体催化剂可通过过滤回收并多次重复使用。

单原子催化剂(SACs)方面，研究人员报道了高效异相单原子铁催化剂(FeSA-N/C)用于从2-氨基苯甲醇和酮或仲醇的无受体脱氢偶联合成喹啉，转换数高达10⁵，显著超过先前报道的均相和纳米颗粒基体系。2022年，研究人员开发了可回收的异相Ir(III)三联吡啶基催化体系，负载于共价三嗪框架(CTF)上，在六个催化循环中表现出优异的可回收性和结构稳定性。

## 5. 光催化合成

最近的研究证明了光催化剂如[Ru(bpy)₃]²⁺和fac-Ir(ppy)₃在自由基基喹啉合成中的效用。2016年，研究人员开创了可见光诱导的肉桂基2-(苯氨基)乙酸酯的Povarov环化，形成喹啉稠合内酯。研究人员还开发了可见光驱动的光催化有氧氧化/分子内Povarov环化，从易得原料一步高效构建这些生物学重要的核心结构。

研究人员报道了通过可见光介导的原位生成O-酰基肟，随后通过亚胺基自由基中间体环化生成喹啉衍生物的方法。另一研究团队报道了通过铬烯甲醛与苯胺的缩合-环化，使用NaHSO₄@SiO₂异相光催化剂在可见光照射下合成色烯并[4,3-b]喹啉衍生物。

研究人员还报道了铁(II)酞菁催化的光-热-机械化学策略用于喹啉合成，采用廉价的催化体系，在无溶剂条件下操作，具有操作简便和广泛的底物耐受性。

## 6. 无催化剂和绿色反应条件

本节汇集了一系列在特定反应条件下进行的喹啉合成方法，这些条件统一了这些方法而非催化剂的性质。

### 6.1 热和微波辅助的无催化剂方法

研究人员开发了简便、快速、环境友好的微波辅助多组分方案，用于合成新型吡唑并[3,4-b]喹啉，无需额外加热，使用乙醇水溶液作为反应介质。使用微波辐射，研究人员还成功通过一锅多组分反应合成了取代的1,4-二氢喹啉。2020年，研究人员报道了温和的无催化剂三组分反应，用于构建高度取代的吡咯并[2,3-h]喹啉衍生物，一种具有重要药理意义的稠合喹啉家族。

### 6.2 无溶剂合成

研究人员报道了InCl₃催化的高度通用和区域选择性的喹啉合成，基于2-氨基芳基酮与结构多样的亲电伙伴的偶联，在无溶剂条件下高效进行。当2-氨基苯乙酮与苯乙酮衍生物在20 mol% InCl₃存在下反应时，以优异的产率获得相应的喹啉。此外，α-氧代酮烯二硫缩醛作为Friedländer反应中的亲电伙伴进行了测试。

研究人员报道了异相钙和钡基咪唑二羧酸盐金属有机框架催化剂用于通过Friedländer反应无溶剂合成喹啉，提供了传统过渡金属体系的可持续替代品。这些材料在温和条件下容易制备，催化活性可根据金属中心和连接体抗衡离子进行调控。研究人员还报道了高效的无金属和溶剂自由的三组分方法合成2,4-二芳基喹啉，采用芳胺、芳基醛和芳基乙炔在p-甲苯磺酸单水合物(p-TSA·H₂O)存在下，代表了罕见的无金属催化的A³型喹啉合成。

### 6.3 离子液体

离子液体(ILs)因其独特的物理化学性质如非挥发性、不可燃性、热稳定性和可调混溶性而在绿色化学领域获得日益增长的兴趣。研究人员报道了使用咪唑-1,3-二磺酸氢硫酸盐[dsim][HSO₄]作为布朗斯特酸性离子液体催化剂，通过Friedländer环化合成取代喹啉的环境友好高效方案，在70°C无溶剂条件下操作，可重复使用至少四次而无明显活性损失。同一研究组将[dsim][HSO₄]的应用扩展到稠合喹啉体系的多组分合成。研究人员还报道了基于[E)-3-氨基丁-2-烯腈]、环状1,3-二羰基化合物和芳香醛在[bmim][Br]中的无金属三组分反应，构建取代喹啉框架，离子液体可回收至少四次。

研究人员开发了使用-SO₃H功能化布朗斯特酸性咪唑离子液体作为可回收催化剂和反应介质的可持续高效一锅策略，用于合成2-苯乙烯基喹啉衍生物，整合连续的Friedländer环化和Knoevenagel缩合，在无溶剂热条件下进行。

## 7. 结论与未来展望

喹啉衍生物的合成继续代表着杂环化学中高度动态和战略重要的领域。正如本综述所强调的，近年来在开发日益高效、选择性和可持续的喹啉构建方法学方面取得了显著进展。从传统化学计量和苛刻合成协议向催化、原子经济和环境友好方法的转变已显著重塑了该领域。

最重要的进展之一是地球丰量过渡金属如铁、钴和镍的催化体系的日益实施，它们正成为贵金属催化剂的可行和可持续替代品。同时，铂系金属催化剂，特别是钌和铱基配合物，继续为串联环化过程提供高效和机理精细的平台。异相催化、纳米结构材料、光催化方法、多组分反应和无金属合成策略方面也取得了重大进展。

尽管取得了这些进展，若干重要挑战仍然存在。许多催化体系仍依赖高温、长反应时间、专用配体或相对较高的催化剂用量，这可能限制工业适用性和整体可持续性。未来研究将继续受益于对氢转移过程、金属-配体协同、自由基途径和光催化活化机制的更深入了解。计算化学、机理研究和理性催化剂设计的整合有望加速下一代催化体系的发现。此外，光催化、电催化、流动化学和人工智能辅助反应优化的结合可能揭示可持续喹啉合成的新方向。总体而言，催化绿色合成方法学的快速演进表明喹啉化学仍然是可持续有机合成中创新的肥沃平台。