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来自Scripps研究院，上海交通大学等多国研究人员组成的研究团队发表了题为“Inhibition of SRGAP2 Function by Its Human-Specific Paralogs Induces Neoteny during Spine Maturation”的文章，发现了一个大脑发育基因的额外拷贝，这一拷贝出现在240万年前的古人类基因组中，能帮助成熟神经细胞迁移到更远部位，以及发展更多连接。这一成果公布在Cell杂志在线版上。
生物通报道：来自Scripps研究院，上海交通大学等多国研究人员组成的研究团队发表了题为“Inhibition of SRGAP2 Function by Its Human-Specific Paralogs Induces Neoteny during Spine Maturation”的文章，发现了一个大脑发育基因的额外拷贝，这一拷贝出现在240万年前的古人类基因组中，能帮助成熟神经细胞迁移到更远部位，以及发展更多连接。这是首次成功解析这一基因，对于深入探讨人类进化具有重要意义。相关成果公布在Cell杂志在线版上。
这一研究由美国Scripps研究院的Franck Polleux教授领衔的研究团队完成，上海交通大学生命科学技术学院神经科学研究所金卫林副研究员也参与合作研究。金卫林副研究员早年毕业于武汉大学生物化学专业，2004年第四军医大学全军神经科学研究所神经生物学研究生毕业，获博士学位。2005年底转业到上海交通大学，聘为神经科学研究所副研究员。
什么遗传变化造成了人类和灵长类动物之间如此大的行为差异呢？迄今为止研究人员还只了解了其中的一部分原因，最新的这项研究成果也许将能揭开这个谜底。
在这篇文章中，研究人员发现一个大脑发育基因的额外拷贝能促进成熟神经细胞迁移到更远部位，以及发展更多连接。而且令人惊讶的是，这个额外的拷贝并没有增加原有基因：SRGAP2的功能，这个SRGAP2基因属于srGAP家族，能通过F-BAR结构域介导细胞膜形态的变化，从而对神经元的形态发生和迁移产生影响。
SRGAP2能帮助神经细胞产生与相邻细胞之间的联系，而这项研究则证明这个额外的拷贝并没有增加SRGAP2的这种作用，反而会干扰这种作用。
“这似乎就是促进人类进化的一个基因组典型创新范例”，Polleux教授说，“这项研究发现这个重复基因能与原有拷贝相互作用，这也指出了认识进化如何发生的一种新观点，也为我们分析人类特殊发育疾病，比如自闭症和精神分裂症，提供了线索。”
几年前，Polleux教授研究组就开始进行这种基因的分析，他们发现小鼠中这种基因表达的蛋白在大脑发育过程中扮演了重要角色，比如这种分子能通过F-BAR结构域介导细胞膜形态的变化，对神经元的形态发生和迁移产生影响。
之后另外一个研究组发现SRGAP2是只在人类体内出现，而没有在其他灵长目动物体内复制过的约30种基因之一，这一基因位于人类1号染色体上，大约600万年前，之前的SRGAP2基因曾在同一个染色体上进行过不完全复制。复制产生的不完全副本是一种“精简版”的SRGAP2蛋白质。
“这些进化后的基因重复与原来的基因几乎一样，因此无法通过传统的基因组测序方法检测出来”，Polleux教授说，“近五年来，科学家们发展了新型测序方法，因此能有效的绘制出这些原始人的特殊拷贝。”
为了能找到这种基因，研究人员研发了一种灵敏探针，能将原有的基因与现在的基因区分开来，结果他们在人类细胞核大脑组织培养物中找到了SRGAP2C，这是一种在高表达的活性蛋白，由SRGAP2基因重复拷贝表达，而原有基因表达的是SRGAP2A。
Polleux教授又在小鼠体内表达了人源SRGAP2C，发现了这种蛋白在大脑发育中的关键作用，这种作用与他们阻断原始SRGAP2基因之后发生的功能作用一致。
除此之外，研究人员还发现了一个有趣的现象——带有SRGAP2基因缺失的小鼠具有癫痫易感性，“去年11月日本科学家进行的一项遗传研究也在SRGAP2基因缺失突变的儿童中，发现了相似的结果”，Polleux教授说。
同期Cell杂志上另外一个独立小组的研究成果也证明了上述研究： 《细胞》：新一代测序技术帮助发现未知基因 。
（生物通：张迪）
原文检索：
Cécile Charrier, Kaumudi Joshi, Jaeda Coutinho-Budd, Ji-Eun Kim, Nelle Lambert, Jacqueline de Marchena, Wei-Lin Jin, Pierre Vanderhaeghen, Anirvan Ghosh, Takayuki Sassa, Franck Polleux. Inhibition of SRGAP2 Function by Its Human-Specific Paralogs Induces Neoteny during Spine Maturation. Cell, 2012; DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.034
摘要：
Inhibition of SRGAP2 Function by Its Human-Specific Paralogs Induces Neoteny during Spine Maturation
Structural genomic variations represent a major driving force of evolution, and a burst of large segmental gene duplications occurred in the human lineage during its separation from nonhuman primates. SRGAP2, a gene recently implicated in neocortical development, has undergone two human-specific duplications. Here, we find that both duplications (SRGAP2B and SRGAP2C) are partial and encode a truncated F-BAR domain. SRGAP2C is expressed in the developing and adult human brain and dimerizes with ancestral SRGAP2 to inhibit its function. In the mouse neocortex, SRGAP2 promotes spine maturation and limits spine density. Expression of SRGAP2C phenocopies SRGAP2 deficiency. It underlies sustained radial migration and leads to the emergence of human-specific features, including neoteny during spine maturation and increased density of longer spines. These results suggest that inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs has contributed to the evolution of the human neocortex and plays an important role during human brain development.
作者简介：
金卫林
硕士生导师。1994 年，武汉大学生物化学专业毕业，获学士学位；2004年第四军医大学全军神经科学研究所神经生物学研究生毕业，获博士学位。2005年底转业到上海交通大学，聘为神经科学研究所副研究员。中国神经科学学会会员。实验室的研究兴趣为：中枢神经发育再生分子信号和脑肿瘤的分子干预。近十年来, 一直聚焦研究Nogo和srGAPs的功能和信号机制研究。主持三项国家自然科学基金委的面上项目，如“精神发育迟滞候选基因MEGAP/srGAP3调控树突发育的双模态机制研究” 、 “神经元Nogo剪接异构体对突起生长和细胞凋亡的双重调控作用及其机制研究” 和“nNOS基因作为神经元细胞核Nogo-A蛋白的靶标研究”。相关结果已经整理论文发表在Cell、Cell Death and Differention、Mol Cell Neurosci、Anesthesiology、J Comp Neurol、Cell Mol Neurobiol、Neurosignals、Neurosci Lett等国际杂志上。实验室研究成果被国际广泛关注和引用。
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