这个神助攻,协助检查点抑制剂唤醒癌症的免疫系统

时间:2021年10月25日
来源:生物通

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麻省理工学院的研究人员近日发现了一种激活免疫系统的新方法,也许能够适用于更多类型的癌症。

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免疫疗法是一种前景良好的癌症治疗策略,通过刺激人体自身的免疫系统来破坏肿瘤细胞,但它只对少数癌症有效。麻省理工学院的研究人员近日发现了一种激活免疫系统的新方法,也许能够适用于更多类型的癌症。

他们的新方法是从体内获取一些肿瘤细胞,用化疗药物进行处理,然后再将它们放回肿瘤中。当与激活T细胞的药物一起回输时,这些损伤的癌细胞似乎充当了刺激T细胞行动的求救信号。

麻省理工学院癌症精准医疗中心的主任Michael Yaffe表示:“当你制造出带有DNA损伤但没有被杀死的细胞时,在某些条件下,这些存活且受损的细胞会发出一个信号去唤醒免疫系统。”

在小鼠研究中,研究人员发现这种治疗方法可以完全消除近一半小鼠的肿瘤。这项成果于近日发表在《Science Signaling》杂志上。

激活T细胞

目前用于癌症免疫治疗的一类药物是检查点阻断抑制剂,它可以使无法攻击肿瘤的T细胞停止工作。这些药物在治疗某些癌症方面取得了成功,但对其他类型的癌症不起作用。

麻省理工学院的研究团队开始尝试将这些药物与化疗药物结合使用以提高其性能,希望化疗能够协助刺激免疫系统杀死肿瘤细胞。这种方法是基于一种被称为免疫原性细胞死亡(ICD)的现象,具体来说是死亡或濒死的肿瘤细胞发出信号,吸引免疫系统的注意。

Yaffe及其同事首先用几种不同的化疗药物处理癌细胞。在处理24小时后,研究人员在每个培养皿中加入树突状细胞,再过24小时加入T细胞。然后,他们测定了T细胞杀死癌细胞的能力。

令人惊讶的是,他们发现大多数化疗药物没有太大帮助。那些确实有用的药物反而在低剂量时效果最好。他们后来意识到为什么会这样:刺激免疫系统的不是死亡的肿瘤细胞;相反,关键因素是那些因化疗而损伤但仍然存活的细胞。

Yaffe表示:“这描述了癌症治疗中免疫原性细胞损伤的新概念,而不是免疫原性细胞死亡。我们表明,如果你在培养皿中处理肿瘤细胞,当你将它们直接注射回肿瘤并给予检查点阻断抑制剂时,这些受伤的细胞会重新唤醒免疫系统。”

最适合这种方法的药物是造成DNA 损伤的药物。他们发现,当肿瘤细胞发生DNA 损伤时,它会激活应对压力的细胞通路。这些通路发出求救信号,刺激T细胞迅速行动,不仅摧毁受伤的细胞,而且摧毁附近的所有肿瘤细胞。

“我们的发现完全符合细胞内的‘危险信号’可以与免疫系统对话的概念,这一理论是由美国国立卫生研究院的Polly Matzinger在上世纪90年代率先提出的,但仍未被普遍接受,” Yaffe说。

消除肿瘤

研究人员随后对带有黑色素瘤和乳腺肿瘤的小鼠开展研究。他们发现,这种疗法完全消除了四成小鼠体内的肿瘤。此外,当他们几个月后将癌细胞重新注射回相同小鼠体内时,它们的T细胞识别出癌细胞,并在形成新的肿瘤之前将其摧毁。

研究人员还尝试将损伤DNA的药物直接注射到肿瘤中,而不是在体外处理细胞,不过他们发现这并没有效果,因为化疗药物也会伤害肿瘤附近的T细胞和其他免疫细胞。此外,在没有检查点阻断抑制剂的情况下注射受损细胞也几乎没有效果。

Yaffe希望在那些对癌症免疫疗法没有应答的患者身上测试这种方法。不过首先需要开展更多的研究,以确定哪种药物和剂量对不同类型的肿瘤最有效。研究人员还在深入研究细节,以便了解受损的肿瘤细胞究竟是如何激发出如此强烈的T细胞反应。

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Ganapathy Sriram, Lauren E. Milling, Jung-Kuei Chen, Yi Wen Kong, Brian A. Joughin, Wuhbet Abraham, Susanne Swartwout, Erika D. Handly, Darrell J. Irvine, Michael B. Yaffe. The injury response to DNA damage in live tumor cells promotes antitumor immunity. Science Signaling, 2021; 14 (705) DOI: 10.1126/scisignal.abc4764

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