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一项新的研究发现，一种实验性的化合物减少了小鼠1型和2型糖尿病的并发症——不是通过降低血糖，而是通过抑制其后果。
图中较大的位于中心的结构是小鼠肾脏的肾小球，已知肾小球因糖尿病而受损，如图中染成紫色的疤痕组织可见。该研究的作者表明，给糖尿病小鼠注射RAGE229可以减少肾小球和肾脏周围结构的损伤。
一种实验性化合物减少了小鼠1型和2型糖尿病的并发症——不是通过降低血糖——而是通过抑制其后果:细胞死亡、炎症和器官损伤。
11月24日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)网络版上的一项研究报告称，一种新型化合物阻断了一种名为RAGE的蛋白质传递炎症信号的能力，这种炎症信号会损伤糖尿病患者的心脏和肾脏，并减缓糖尿病伤口的愈合。
其结果围绕着人体的免疫系统，免疫系统识别并摧毁入侵的细菌和病毒。这个系统的激活会导致炎症、肿胀和疼痛等反应，这些反应是由于免疫细胞回到感染或受伤的部位。包括糖尿病在内的许多疾病都包括损害组织的错位炎症。
在人类细胞和小鼠模型上的实验发现，主要研究化合物RAGE229显著减少了糖尿病的短期和长期并发症。
“我们的结果建立了RAGE229的分子骨架，作为靶向细胞内RAGE行动对抗糖尿病组织损伤的新方法的基础，”首席研究作者Ann Marie Schmidt医学博士说，他是纽约大学格鲁丝曼医学院内分泌学艾文扬博士教授。“通过进一步的改进，RAGE229及其后代有很大的潜力来填补治疗空白，包括目前大多数药物仅对2型糖尿病有效。”
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大多数关于糖尿病的报道都说，饮食和年龄(2型糖尿病)或基因差异(1型糖尿病)会减少胰岛素的作用或产生，而胰岛素能够控制餐后血糖水平，为身体提供能量。虽然高血糖会引起炎症损伤，但过去的研究也证实了发生在两种糖尿病晚期和共同的机制可以通过新药候选分别针对。
特别是，高血糖会产生更多的带电粒子，这些粒子会撕裂DNA等细胞成分。这会杀死细胞，使其分裂并泄漏其内容物，包括与损伤相关的分子模式或DAMPS。这组作者说，这种“危险分子”通过在某些情况下激活RAGE来通知身体某个组织处于压力之下。当一种DAMP与RAGE结合在细胞外表面时，它会改变受体的形状，将信息传递到细胞内的细胞质中。Schmidt和他的同事之前已经证明了RAGE细胞质的“尾巴”(ctRAGE)与一种叫做DIAPH1的蛋白质相互作用，传递这些信息，最终激活炎症基因。
目前的研究团队从59,000个化合物库中筛选，最终开发出RAGE229，这是最能干扰DIAPH1:ctRAGE相互作用的候选化合物。使用测试触发炎症小鼠作为衡量他们的爪子,红肿的团队表明,那些接受RAGE229显著降低炎症评分为2.5(1 - 5范围内)与3.3的得分在老鼠惰性溶剂,也称为车辆,进行比较。
其他实验反映出糖尿病患者心脏病发作的风险增加，部分原因是较高的炎症水平。在雄性老鼠type-1-like糖尿病和临时冠状动脉堵塞,模拟心脏病发作,研究人员发现,心肌死亡的数量(梗塞体积)下游RAGE229-treated堵塞了28%的老鼠,老鼠和38%处理。
研究小组接下来将RAGE229分子加入老鼠的食物中，因为饮食摄入可以更好地测量其逆转糖尿病伤口等长期并发症的能力。高血糖和相关炎症已经被证明会干扰产生疤痕组织以关闭伤口的细胞。研究人员发现，在使用RAGE229治疗的2型男性糖尿病小鼠中，21天后伤口愈合的比例为90%，而使用vehicle治疗的小鼠为65%。在显微水平上，使用RAGE229治疗的雄性和雌性小鼠的愈合也明显优于使用载体治疗的小鼠(组织学证据)。
研究小组还发现，与喂食对照组鼠粮的小鼠相比，喂食RAGE229鼠粮的雄性和雌性1型或2型糖尿病小鼠的肾损害明显更小，包括减少炎症驱动的系膜硬化——蛋白质的积聚降低了器官从血液中正确过滤废物的能力。
施密特说:“我们的研究中使用的RAGE229将不会是推荐的版本，因为它将进入人体临床试验。”“我们继续积极合成和测试新的化合物和化学修饰RAGE229。这些新分子有望在可预见的未来产生具有最佳药效的最终候选药物。”
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