10月3日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究员受邀在国际学术期刊Molecular Cell上发表了题为“Dynamic conformation: Marching toward circular RNA function and application”的“观点（Perspective）”综述论文。该论文总结了环形RNA的折叠结构如何影响其生物学功能与生物医学应用，梳理了环形RNA折叠结构研究的技术手段及现存瓶颈。突破当前环形RNA折叠结构研究的底层共性问题，阐明环形RNA的动态折叠规律，将为基于环形RNA的生物医学技术发展提供创新方案。

环形RNA是一类共价闭合的单链RNA分子，具有区别于线性mRNA的功能发挥途径与调控规律。环形RNA在其序列（一级结构）的基础上，经过折叠可形成复杂的、特定的二级和高级结构。近期，越来越多研究表明，环形RNA的折叠结构影响其功能与应用。因此，解析环形RNA的折叠规律是环形RNA领域亟待解决的重要科学问题。

这篇该综述论文，首先系统地总结了国际上关于环形RNA折叠结构影响其生命活动过程的最新研究成果，包括生成、代谢、翻译、功能调控等（图1）；同时环形RNA折叠结构也受到多个层面的精准调控，包括其闭环结构、长度、修饰、互作蛋白的结合等（图2）。阐明环形RNA折叠结构依赖的生物学功能调控机制及生理病理联系，将拓展环形RNA分子的根本认识，并为疾病诊疗干预提供新靶标。

环形RNA与其同源线性RNA在一级序列上完全重复，但折叠结构却存在差异，且现有的大部分RNA折叠结构研究技术难以将同源环形RNA与线性RNA有效区分。针对上述技术难点，该综述系统梳理了解析环形RNA折叠结构的现有生物学技术手段，提出限制环形RNA折叠结构及相关功能研究的技术瓶颈，并对发展新型针对环形RNA的单分子研究技术、跨学科综合研究技术、人工智能赋能环形RNA研究等提出展望（图3）。环形RNA研究技术的进步不仅能够革新基础研究的范式，也为环形RNA相关创新药物的研发提供了技术依据。

环形RNA天然具有线性RNA所缺乏的高稳定性、低免疫原性，使得环形RNA在疾病诊疗方面显示了潜在的应用前景。该论文最后对环形RNA折叠结构如何在不同层面影响其生物医学应用进行了系统阐述，包括影响其合成制备、免疫原性、不同场景的功能发挥等：如作为RNA适配体调控细胞内天然免疫反应，作为蛋白表达载体表达功能性蛋白，为进一步改造和利用环形RNA提供全新思路（图4）。

分子细胞卓越中心副研究员刘楚霄为该论文的第一作者，陈玲玲研究员为该论文的通讯作者。该项工作得到复旦大学生物医学研究院/复旦大学附属儿科医院杨力研究员的大力支持。并获国家自然科学基金、科技部、中国科学院及上海市科委的基金支持。

文章链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00697-X

图1. 环形RNA折叠结构依赖的生物学功能

图2. 环形RNA折叠结构受到多层面精准调控

图3. 解析环形RNA折叠结构的生物学技术及展望

图4. 环形RNA折叠结构影响其生物医学转化应用