eLife找到了胰腺癌细胞如此具有侵略性的原因

时间：2021年12月1日

来源：eLife

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大阪大学的研究人员发现了一种与胰腺癌侵袭性相关的新机制，胰腺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。他们发现的关键蛋白质叫做ARL4C。当ARL4C水平较高时，癌细胞更容易转移到其他组织。利用一种新的反义寡核苷酸治疗方法，研究人员能够抑制小鼠的ARL4C，阻止癌症转移。

胰腺癌侵袭性很强，不幸的是，5年生存率只有5%，预后不良。大多数与胰腺癌相关的死亡是由于转移，即肿瘤侵袭其他器官。阻止肿瘤转移的治疗方法将挽救成千上万人的生命，但仍然没有找到。在此背景下，了解胰腺癌转移的分子机制是开发有效靶向治疗的第一步。

在一项发表在eLife的研究中，来自大阪大学的研究人员揭示了胰腺癌转移的一种以前未知的机制，可以用作治疗靶点。

首先，该研究分析了人类胰腺癌组织，并证明一种名为ARL4C的小信号蛋白在胰腺癌患者中过表达。初步结果表明，该蛋白的功能可能参与了胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力。为了研究这一点，并确认ARL4C在入侵的胰腺癌细胞中的位置，研究人员设计了一个复杂的实验，模拟癌细胞在人体中的入侵。他们创造了一个3D培养设备，可以监测癌细胞侵入周围的胶原凝胶，他们用胶原凝胶通过显微镜观察含有荧光标记的ARL4C的活细胞的入侵。

该研究的主要作者Akikazu Harada解释说:“我们发现ARL4C在细胞表面定位于所谓的入侵性伪足动物——功能上类似于入侵性伪足，但结构上不同于入侵性伪足。”侵足是一种特征明显的足状突起，起源于细胞的腹侧表面，癌细胞利用它侵入其他组织。相反，侵袭性假足比侵袭性假足更长，直径更大，从细胞的前端延伸。“在这些伪足中，ARL4C招募了另一种叫做IQGAP1的蛋白质，这种蛋白质在包括胰腺癌在内的许多癌症中也高度表达，它将一种叫做MMP14的酶运输到伪足中，允许癌细胞侵入胶原凝胶或细胞外基质。”

一旦这种新的机制被揭示出来，研究人员希望利用这种新知识来进行治疗。具体来说，他们采用了一种使用反义寡核苷酸或ASO的寡核苷酸治疗方法。这些是单链DNA的短分子，它们在细胞内发挥作用，在这种情况下，影响蛋白质的产生。“针对ARL4C的ASO能够抑制植入免疫缺陷小鼠胰腺的胰腺癌细胞的淋巴结转移，”该研究的资深作者菊池彰(Akira Kikuchi)说。如果ARL4C被阻断，癌细胞的侵袭性就会降低，扩散的可能性也会降低。尽管只是初步的，这些发现为这种极具侵略性的癌症开辟了有希望的新治疗途径，并阐明了其转移机制。