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含有2A的主要促进因子超家族成员MFSD2A可能是难以穿越血脑屏障的许多神经系统药物的关键分子渡口。
MFSD2A可以将omega-3脂肪酸转运到大脑。哥伦比亚大学的科学家们利用单粒子低温电子显微镜确定的三维结构显示了omega-3如何与转运体结合。他们希望药物可以被设计成符合MFSD2A运输的结构，那么，不可穿越的血脑屏障将变得可以通行。
“新发现启发我们设计出模仿omega-3的药物来劫持这个系统并进入大脑，”哥伦比亚大学实验室研究员Rosemary J. Cater博士说。
6月16日发表在《Nature》杂志上的一项研究描述了MFSD2A有12个跨膜螺旋被分成两个伪对称结构域。Cater是这篇文章的第一作者，生理学和细胞生物物理学副教授Filippo Mancia博士是通讯作者。
文章作者写道：“这种转运体呈内向构象，具有一个大的两亲性空腔，其中含有Na+结合位点和结合的溶血磷脂底物，我们用天然质谱法证实了这一点。结合我们的功能分析和分子动力学模拟，该结构揭示了MFSD2A如何与底物相互作用的细节，以及依赖Na+的构象变化如何允许这些底物通过侧门释放到膜中。”
这些结果，作者认为，“可以为基于结构的神经毒性药物的设计提供基础，它劫持MFSD2A以跨越血脑屏障，这是目前神经治疗药物发展的主要瓶颈。”
血脑屏障是一层紧密排列在大脑血管上的细胞，它能强烈阻止毒素、病原体和一些营养物质进入大脑。不幸的是，该层还阻止了许多药物，否则有希望的候选人治疗神经系统疾病。
像omega-3这样的必需营养素需要专门的转运蛋白如MFSD2A的帮助。“运输者就像俱乐部的保镖，只让有邀请或后台的分子通过了解MFSD2A是什么样子的，以及它是如何将omega-3拉过血脑屏障的，这可能会为我们提供设计药物所需的信息，这些药物可以欺骗这个保镖并获得进入通行证。”
为了使MFSD2A可视化，Cater使用了一种称为单粒子低温电子显微镜（cryo-EM）的技术。
Mancia说：“这项技术的美妙之处在于，我们能够看到运输机的形状，细节可以精确到十亿分之一米的几分之一。这一信息对于理解转运蛋白在分子水平上的工作方式至关重要。”
对于冷冻电镜分析，蛋白质分子在电子显微镜下悬浮在一层薄冰上。强大的照相机从无数的角度拍摄了数百万张蛋白质的照片，然后将这些照片拼凑在一起，构成一幅3D地图。
在这张地图中，研究人员可以建立蛋白质的3D模型，把每个原子放在它的位置上。“这让我想起了解决一个拼图游戏，”Mancia说。近年来，这项技术在生物分子可视化方面已经变得非常强大，这部分得益于哥伦比亚大学Vielels内科和外科医生学院的生物化学和分子生物物理学教授Joachim Frank博士，他在2017年度获得诺贝尔奖，因为他在开发cryo-EM数据分析算法中的作用。
“我们的结构显示MFSD2A呈碗状，omega-3结合在碗的特定一侧，”Cater解释道。“碗是倒置的，面向细胞内部，但这只是蛋白质的一个3D快照，在现实生活中，蛋白质必须移动才能运输omega-3。为了准确地了解它的工作原理，我们需要多个不同的快照，或者更好的是，一部传送机运动的电影。”
为了了解这些运动可能是什么样子，这项研究的第二位共同领导者，威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学助理教授George Khelashvili博士，以蛋白质的三维模型为出发点，进行了计算机模拟，揭示了转运蛋白如何移动和调整其形状，从而将omega-3释放到大脑中。
该研究的第三位共同负责人，新加坡杜克国立大学医学院教授、MFSD2A生物学先驱David Silver博士，与他的团队一起测试并确认了从结构和MFSD2A生物学的计算模拟中得出的假设，即MFSD2A如何工作，以精确定位蛋白质中重要的特定部分。
该小组还包括来自纽约结构生物学中心、芝加哥大学和亚利桑那大学的研究人员，他们利用他们的特殊技能使这个项目成为可能。
研究小组目前正在研究这种转运体是如何首先从血液中识别omega-3的。“但我们的研究已经让我们对MFSD2A如何向大脑输送omega-3有了深刻的认识我们真的很高兴看到我们的成果领先。”
原文检索：Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier
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