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女性患阿尔茨海默氏症的可能性是男性的两倍。
凯斯西储大学医学院的研究人员发现了一种大脑组织机制，可能可以解释男女之间的差异。
凯斯西储大学的研究人员在大脑组织中发现了一种机制，可以解释为什么女性更容易患阿尔茨海默症。他们认为这一发现可能有助于开发新的治疗方法。
具体来说，他们发现，与男性大脑相比，女性大脑中某种酶的产量更高，导致一种名为tau的蛋白质的积累增加。由于tau蛋白，阿尔茨海默症患者的大脑神经细胞会积累有害的蛋白质团块。这种酶被称为泛素特异性肽酶11 (USP11)，是X连锁的，这意味着它位于X染色体上的基因中，X染色体是每个细胞中两条性染色体中的一条。
“我们对这一发现感到特别兴奋，因为它为开发新的神经保护药物提供了基础，”凯斯西储医学院病理学Howard T. Karsner教授David Kang说，他是最近发表在《Cell》杂志上的一项研究的共同高级作者。“这项研究也为确定其他x相关因素提供了一个框架，这些因素可能会增加女性患牛皮病的易感性。”
老年痴呆症对女性的影响几乎是男性的两倍。虽然导致这种脆弱性增加的确切机制尚不清楚，但有一种理论认为，女性大脑中的tau蛋白沉积比男性高得多。
“当一种特定的tau蛋白不再为其神经细胞的功能所需要时，它通常被指定销毁和清除，”Kang说。“有时这一清除过程被打乱，导致tau蛋白在神经细胞内病态聚集。这会导致神经细胞被破坏，导致牛皮病，其中最著名的是阿尔茨海默病。”
要去除多余的tau蛋白，首先要在tau蛋白上附着一种叫做泛素的化学标签。tau蛋白上泛素的存在是由添加或移除泛素标签的酶的平衡系统调节的。
由于这一平衡过程的破坏可能会导致阿尔茨海默病中tau蛋白的异常积聚，Kang和凯斯西储大学的助理教授Jung-A Woo共同进行了高级研究，研究了为什么会发生这种情况。具体来说，他们寻找的是控制泛素标签去除的酶系统活性的增加，因为平衡这一侧的过度激活可能导致病理性tau蛋白积累。
Kang教授说:“我们认为，如果这一点能够被识别出来，那么它就可以为开发新的药物提供基础，从而恢复大脑中tau蛋白水平的适当平衡。”
他们发现，女性大脑中自然表达的USP11水平高于男性，而且在女性中USP11水平与脑tau蛋白病理密切相关，但在男性中没有。
研究人员还发现，当他们从基因上消除一个脑tau蛋白病理小鼠模型中的USP11时，雌性小鼠优先免受tau蛋白病理和认知障碍的影响。男性也能抵御大脑中的tau蛋白病变，但远不及女性。
这些结果表明，女性体内USP11酶的过度活性导致她们对阿尔茨海默病tau病理的易感性增加。然而，作者警告说，动物模型可能不能完全捕捉到在人类中看到的tau蛋白病理。
Kang说:“就影响而言，好消息是USP11是一种酶，而酶传统上可以被药理学抑制。我们希望开发出一种以这种方式起作用的药物，以保护女性免受患阿尔茨海默氏症的更高风险。”
参考文献:“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women” by Yan Yan, Xinming Wang, Dale Chaput, Min-Kyoo Shin, Yeojung Koh, Li Gan, Andrew A. Pieper, Jung-A.A. Woo and David E. Kang, 4 October 2022, Cell.
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