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这篇综述深入探讨了肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAFs）在脂质代谢重编程中的核心作用。文章系统阐述了不同CAF亚型（如myCAFs, iCAFs）如何通过合成、分泌、摄取脂肪酸（FA）及进行脂肪酸氧化（FAO）等多种途径，影响肿瘤的进展、转移和治疗抵抗。同时，综述分析了肥胖和高脂饮食等外部因素如何通过改变TME代谢状态促进CAF活化，并总结了靶向脂质代谢关键酶（如FASN, CD36, CPT1）和通路的相关治疗策略与临床试验进展，为未来癌症治疗提供了新的潜在靶点。
肿瘤是一个由癌细胞和多种非恶性细胞（如成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞）以及细胞外基质（ECM）共同构成的复杂生态系统，这个环境被称为肿瘤微环境（TME）。为了在缺氧、营养匮乏的TME中存活并快速增殖，癌细胞会发生代谢重编程，这是癌症的重要特征之一。其中，脂质代谢的重编程在肿瘤进展中扮演着关键角色，脂质不仅是能量的来源，也是构成新细胞膜必不可少的“建筑材料”。而在TME中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）是数量最丰富的非癌细胞之一，它们不仅是ECM的主要生产者和维护者，还在肿瘤的脂质代谢调控中发挥着日益凸显的重要作用。这篇综述旨在梳理CAFs在TME脂质代谢中的多功能角色，并探讨其作为治疗靶点的潜力。
CAF的起源与异质性
CAFs并非单一群体，而具有高度的异质性。它们可以来源于多种细胞，包括组织中的常驻成纤维细胞、胰腺星状细胞、间充质干细胞（MSCs）、周细胞，甚至是通过上皮-间质转化（EMT）而来的癌细胞本身。这种不同的起源导致了CAF功能的多样性。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，研究者识别出了具有收缩功能的肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）和分泌大量炎性细胞因子的炎性CAFs（iCAFs）。此外，还有抗原呈递CAFs（apCAFs）和血管周细胞来源的CAFs（vCAFs）等亚型。不同的CAF亚型通过不同的信号通路（如TGFβ诱导myCAFs，IL-1/JAK/STAT诱导iCAFs）分化，并在肿瘤中执行促癌或抑癌的不同功能。理解CAF的异质性对于精准靶向至关重要。
CAF对肿瘤脂质代谢的贡献
CAF通过多种机制影响TME中的脂质代谢，从而支持肿瘤的生长和存活：
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脂质合成与分泌：某些CAF亚型会上调脂肪酸合成酶（FASN）、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）等脂质合成相关蛋白的表达，合成并分泌脂肪酸（如油酸），为肿瘤细胞提供“燃料”和膜合成原料。例如，在结直肠癌（CRC）和口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，CAF来源的脂质可被癌细胞通过脂肪酸转运蛋白CD36摄取，促进癌细胞迁移和侵袭。
- 2.
脂质储存与氧化：另一些CAF则表现出强大的脂质摄取和储存能力，它们高表达CD36，从周围环境中摄取脂肪酸并储存于脂滴中。同时，它们增强脂肪酸氧化（FAO），将脂肪酸分解供能，以满足自身在恶劣TME中的能量需求。例如，在肝细胞癌（HCC）中，CD36+CAF通过FAO维持其活性，并促进免疫抑制。
- 3.
对肿瘤进展的多方面影响：CAF调控的脂质代谢不仅提供营养，还直接促进转移和血管生成。CAF分泌的脂质能增加癌细胞膜的流动性，有助于形成脂筏，从而促进上皮-间质转化（EMT）和转移。此外，脂质丰富的CAF还能分泌血管内皮生长因子-A（VEGFA），促进肿瘤血管生成。
图1清晰地展示了CAFs在脂质代谢中的两种对立模式：一种是CD36高表达、以脂肪酸氧化（FAO）为主的“脂质消耗”表型；另一种是FASN、SCD1和ABCA8高表达、以脂质合成和输出为主的“脂质供应”表型。
肥胖对CAF和TME的影响
全球肥胖患病率的上升与多种癌症风险增加及预后不良相关。肥胖深刻改变了TME：
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促进CAF活化与转化：肥胖状态下的慢性炎症和高水平游离脂肪酸，可促进脂肪组织中的脂肪干细胞（ASCs）更容易转化为CAF，并增强常驻成纤维细胞的活化。
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影响CAF亚型：肥胖倾向于促进更具促纤维化特性的肌成纤维细胞样CAF（myCAF）亚型的增多，导致ECM沉积和硬化加剧，这为癌细胞创造了更有利于生长和转移的物理微环境。
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创造转移前微环境：在肥胖个体中，甚至远端器官（如肺）的成纤维细胞也会被激活，分泌更多ECM和炎性因子，吸引骨髓来源的髓系细胞，形成一个“预转移灶”，为肿瘤转移铺平道路。
图2概括了肥胖组织中TME的典型变化：更多的游离脂质、更大的脂肪细胞、血管生成增加、血管功能紊乱，以及脂肪细胞向CAF样细胞转化、CAF活化增强、ECM沉积和交联增多，最终导致抗肿瘤免疫力下降。
不同脂肪酸的影响
饮食中脂肪酸的组成能特异性影响TME和CAF：
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饱和脂肪酸：棕榈酸可激活CRC中的NF-κB通路，诱导成纤维细胞活化成产生基质的CAF（mCAF），导致ECM硬化，促进癌症发展。而另一种饱和脂肪酸硬脂酸则可能抑制乳腺癌进展。
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不饱和脂肪酸：ω-6多不饱和脂肪酸（如亚油酸LA）通常与促癌相关，它能通过脂肪酸结合蛋白5（FABP5）激活mTORC1信号，促进肿瘤生长。相反，ω-3多不饱和脂肪酸（如α-亚麻酸ALA）则通常被认为有益，可抑制CAF活化、减少血管生成相关因子（如VEGF, IL-6）的表达，并逆转化疗耐药。ω-9单不饱和脂肪酸（如油酸）作用复杂，既有抗炎、促凋亡的报道，也有研究显示其能通过上调SCD1等途径促进癌症干细胞特性和转移。
治疗应用
鉴于CAF在脂质代谢中的关键作用，靶向相关通路已成为有前景的治疗策略：
- 1.
靶向脂质合成：抑制脂肪酸合成通路中的关键酶，如ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）和SCD1。其中FASN抑制剂TVB-2640（Denifanstat）已进入III期临床试验。上游转录因子固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的抑制剂（如Fatostatin）也在临床前研究中显示出潜力。
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靶向胆固醇合成：他汀类药物（如辛伐他汀、匹伐他汀）通过抑制HMG-CoA还原酶（HMGCR）来降低胆固醇，并在一些研究中与化疗联用进行探索，但临床结果不一。
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靶向脂肪酸转运与氧化：
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CD36抑制剂：阻断脂肪酸转运蛋白CD36的单克隆抗体在临床前模型中可抑制CAF驱动的癌细胞迁移和转移，一种人源化抗CD36抗体预计将进入临床试验。
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ABCA8调节：在胰腺癌中，ABCA8介导CAF的脂质外排，促进肿瘤生长和吉西他滨耐药，是潜在靶点；但在前列腺癌等癌症中它可能发挥抑癌作用，表明其功能具有背景依赖性。
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CPT1抑制剂：抑制脂肪酸氧化的限速酶肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），如使用依莫西（Etomoxir）或已批准用于心绞痛的药物哌克昔林（Perhexiline），在临床前研究中显示出与放化疗的协同作用。
结论与未来展望
CAFs在TME脂质代谢中扮演着复杂多面的角色，不同亚型可能发挥相反的功能。靶向CAF相关的脂质代谢通路为克服化疗耐药和抑制肿瘤进展提供了新的思路。然而，该领域仍面临挑战：CAF异质性极高，同一靶点（如ABCA8）在不同癌症背景下可能功能相反；现有的2D细胞和动物模型难以完全模拟人体TME的复杂性；肥胖和饮食等全身性代谢因素对TME的影响机制尚未完全阐明。未来需要更精细的3D模型（如类器官、微流体芯片）和更深入的在体研究，以解析CAF与癌细胞、免疫细胞之间的代谢对话网络，从而开发出更精准有效的联合治疗策略。将脂质代谢抑制剂与传统化疗、免疫疗法相结合，可能是未来癌症治疗的一个重要方向。
