纳武利尤单抗联合新辅助放化疗及食管切除术治疗局部晚期食管鳞状细胞癌：一项II期研究

本研究探索了在局部晚期食管鳞癌（ESCC）患者中，将免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）加入标准新辅助放化疗（CRT）方案（紫杉醇+顺铂）的安全性及初步疗效。结果表明，该联合方案安全性良好，但对整体病理完全缓解率（pCR）的提升有限；然而，在PD-L1高表达患者中显示出潜在获益，提示生物标志物指导下的精准治疗可能是未来研究方向。

论文解读

食管癌是全球范围内常见且致命的恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）占据了绝大多数病例，尤其在亚洲地区高发。对于局部晚期的ESCC患者，当前的标准治疗是先行新辅助放化疗，然后接受手术切除。这一策略虽然有效，但仍有相当一部分患者会出现局部复发或远处转移，长期生存率有待提高。随着癌症免疫治疗的兴起，尤其是针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂在晚期食管癌中展现出显著疗效，科学家们开始思考：能否将免疫治疗“提前”，即在手术前（新辅助阶段）就与传统的放化疗相结合，以更早地激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而获得更好的治疗效果？然而，这一策略的疗效与安全性究竟如何，尚不明确。为了解决这一问题，一项前瞻性II期临床试验应运而生，旨在评估纳武利尤单抗联合紫杉醇/顺铂为基础的新辅助放化疗在局部晚期ESCC患者中的可行性、安全性与初步疗效，并探索潜在的预测性生物标志物。该研究结果发表于知名期刊《British Journal of Cancer》。

关键技术方法

为探究上述问题，研究团队开展了一项单中心、单臂、II期临床试验（采用Simon两阶段设计），纳入符合条件的局部晚期ESCC患者。核心干预方案（neo-NTP-CRT）为：在接受总剂量45 Gy（每次1.8 Gy，共25次）放疗的同时，联合使用紫杉醇、顺铂以及免疫药物纳武利尤单抗，随后在治疗结束后6-8周内计划进行食管切除术。研究的首要终点是病理完全缓解（pCR），次要终点包括可行性、安全性及生存预后指标（如无复发生存期RFS、无进展生存期PFS和总生存期OS）。此外，研究者还利用治疗前的内镜活检标本，通过免疫组化技术检测PD-L1表达和三级淋巴结构（TLS），并通过NanoString技术进行免疫相关基因的RNA表达谱分析，旨在寻找能够预测治疗反应的生物标志物。

研究结果

研究人群与治疗实施

自2021年1月至2023年4月，第一阶段共招募了17名患者。其中14名患者最终接受了食管切除术。在治疗完成度方面，绝大多数患者（15/17）按计划完成了所有剂量的纳武利尤单抗治疗，所有患者均完成了预设的放疗总剂量（45 Gy）。化疗剂量根据血液学毒性进行了相应调整。

病理学与生存结局

在接受手术的14名患者中，4名患者达到了病理完全缓解（pCR），占手术人群的29%。从全人群（意向治疗）计算，pCR率为24%，未达到进入试验第二阶段的标准（第一阶段需≥5名患者达到pCR）。中位随访时间为27个月。生存分析显示，患者的中位无复发生存期（RFS）为8个月，中位无进展生存期（PFS）为12个月，中位总生存期（OS）为25个月。复发模式分析显示，在术后复发的11名患者中，6名仅为局部区域复发，4名仅为远处转移，1名同时出现局部和远处转移。

治疗相关毒性

安全性方面，治疗期间出现的不良事件（TEAEs）总体可控。共有15名患者（88%）报告了任何级别的TEAEs，其中14例为放化疗相关毒性，8例为免疫相关毒性。≥3级的TEAEs发生在4名患者中，均为放化疗相关的3级白细胞减少症。最常见的免疫相关TEAEs为皮疹（6例），此外各有1例患者报告了结肠炎、甲状腺功能减退和肾上腺功能不全，均为1-2级，没有≥3级的免疫相关不良事件发生，也无需全身性皮质类固醇治疗。

生物标志物探索

研究者发现，PD-L1表达是预测疗效的关键指标。在可评估的14例患者中，PD-L1在肿瘤细胞（TC）阳性表达、免疫细胞（IC）高表达以及联合阳性评分（CPS）≥5的患者，pCR率显著更高（均为100% vs 18%或10%）。同时，通过12-趋化因子TLS特征评分识别的患者，其总生存期（OS）显著更长。免疫基因表达谱分析进一步揭示，与未达pCR的患者相比，达到pCR的患者其肿瘤浸润淋巴细胞数量显著更高，而调节性T细胞、耗竭性CD8 T细胞以及巨噬细胞的比例则更低，并且B细胞功能、细胞毒性和Toll样受体功能相关基因的表达也更高。

结论与讨论

本研究的主要结论是，在局部晚期ESCC患者中，将纳武利尤单抗加入新辅助放化疗方案的联合治疗（neo-NTP-CRT）是安全且可行的，但其带来的pCR率（24%）并未达到预设的显著提升目标，也未显示出优于历史对照的生存获益。因此，基于当前有限的样本量，研究结果不支持将该联合方案作为局部晚期ESCC的常规推荐治疗策略。

然而，深入的生物标志物分析揭示了一个重要的亚组：PD-L1高表达（TC阳性、IC高表达或CPS≥5）的患者对联合治疗的反应显著更佳，pCR率达到100%，并且OS有延长趋势。这表明PD-L1表达水平可能是一个有效的预测指标，用于筛选那些更可能从新辅助免疫放化疗中获益的患者。同时，12-趋化因子TLS特征也与更长的OS相关，提示肿瘤免疫微环境在疗效预测中的作用。

研究在讨论部分指出，本研究结果与此前其他几项小规模、探索性的类似研究结论存在差异（pCR率从6%到50%不等），这可能源于样本量小、患者选择和具体治疗方案的异质性。研究还引入了一个重要的科学思考：虽然理论上放疗能促进免疫原性细胞死亡，可能协同免疫治疗，但近期的一些临床前研究也提示，对肿瘤引流淋巴结的照射可能削弱系统性抗肿瘤免疫反应，这或许能够部分解释为何在本研究中加入免疫治疗并未显著增效。最后，作者坦诚了研究的局限性，包括样本量小（因未达到第一阶段终点而提前终止）、研究设计早于CheckMate 577结果公布而未纳入辅助纳武利尤单抗治疗、以及生物标志物分析基于内镜小活检标本可能存在偏差等。

总而言之，这项II期研究未能证明纳武利尤单抗联合新辅助放化疗能为所有局部晚期ESCC患者带来普遍获益，但它清晰地指出了PD-L1等高表达患者是潜在的获益人群，强调了未来基于生物标志物（如PD-L1、TLS特征）进行患者精准筛选的重要性，为后续更精准的临床研究指明了方向。