DDX41:维持基因组稳定性的关键角色

时间:2022年11月21日
来源:Kumamoto University

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基因DDX41编码核酶,即死箱型RNA解旋酶。DDX41突变导致造血癌。然而,这种恶性发展的机制尚不清楚。为此,研究人员详细描述了DDX41的功能意义。他们的发现揭示了DDX41在转录过程、RNA剪接和整体基因组完整性维护中起着至关重要的作用。这一发现对治疗造血系统恶性肿瘤具有重要意义。

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基因DDX41编码核酶,即死箱型RNA解旋酶。DDX41突变导致造血癌。然而,这种恶性发展的机制尚不清楚。为此,来自日本的研究人员详细描述了DDX41的功能意义。他们的发现揭示了DDX41在转录过程、RNA剪接和整体基因组完整性维护中起着至关重要的作用。这一发现对治疗造血系统恶性肿瘤具有重要意义。

DNA复制、转录和转录后的变化是必要的细胞过程,由大量的酶调节。RNA解旋酶是一类重要的酶,参与了几个转录和转录后过程。其中,一个重要的RNA解旋酶是dead -box型RNA解旋酶,它主要位于细胞核中,由基因DDX41编码。

基因DDX41的突变会导致造血细胞祖细胞(血细胞前体)的癌症,包括急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。然而,恶性肿瘤发展的机制尚不清楚。为了弥补这一差距,熊本大学生命科学研究生院Hirotaka Matsui教授领导的一组来自日本的研究人员进行了一项全面的研究,以解开DDX41的详细功能机制。“我们的研究小组正在研究DDX41基因,这是已知的AML/MDS的致病基因之一。专注于这个基因,我们已经分析了这个基因突变对细胞造成的损伤的细节,”Matsui教授说。他们的研究结果由广岛大学辐射生物学和医学研究所的稻叶敏哉教授和国家癌症中心鹤冈代谢组学实验室的横山明彦博士等多名研究人员共同撰写,已于2022年10月14日发表在《白血病》杂志上。

通过对亲本K562细胞系和表达DDX41突变的r525h细胞系的一系列细胞分析,研究人员发现,DDX41通过与编码RNA的5'剪接位点(SS)结合,在mRNA合成中起着重要作用。进一步的实验表明,DDX41与与RNA剪接相关的蛋白质相互作用,这是生成mRNA所必需的分子过程。这些实验重申了DDX41在转录过程中的功能重要性。

为了进一步表征DDX41的功能意义并了解其潜在的恶性发展机制,研究人员观察了DDX41敲除细胞的影响,其中DDX41的水平降低。这些实验表明,ddx41基因敲除的细胞在DNA复制和有丝分裂(细胞分裂的过程)方面存在异常。研究人员还观察到r -loop的形成增加,这是一种由DNA:RNA杂交和未配对DNA组成的结构,在敲除细胞中。

这些结果也与抑制DDX41功能的实验结果一致。抑制后,会出现轻微的复制应激,最终导致细胞周期因G2-M过渡延迟而中断,G2-M过渡是细胞周期中的一个关键检查点。此外,实验表明,DDX41调节RNA聚合酶II的暂停,这是成功转录的必要过程。

综上所述,这些结果阐明了DDX41的功能意义,并揭示了其在维持基因组稳定性中的作用。这些发现将有助于我们理解DDX41突变中造血恶性肿瘤发展的潜在机制,这可能最终有助于治疗领域。

考虑到他们研究的未来影响,Matsui教授说:“在未来,我们将阐明造血恶性肿瘤发展的详细机制。如果我们能建立分子靶向疗法,这类恶性肿瘤将有更大的治愈潜力。”

Journal Reference:

  1. Satoru Shinriki, Mayumi Hirayama, Akiko Nagamachi, Akihiko Yokoyama, Takeshi Kawamura, Akinori Kanai, Hidehiko Kawai, Junichi Iwakiri, Rin Liu, Manabu Maeshiro, Saruul Tungalag, Masayoshi Tasaki, Mitsuharu Ueda, Kazuhito Tomizawa, Naoyuki Kataoka, Takashi Ideue, Yutaka Suzuki, Kiyoshi Asai, Tokio Tani, Toshiya Inaba, Hirotaka Matsui. DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells. Leukemia, 2022; 36 (11): 2605 DOI: 10.1038/s41375-022-01708-9

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