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研究人员发现，抑制GSK-3?导致轴突转运过程中的缺陷减少，神经元细胞死亡减少，而抑制ERK1导致转运问题增多，细胞死亡增多。
十年前，布法罗大学的研究人员揭示了一个争论持久的神经科学之谜：突变的亨廷顿蛋白（HTT）究竟是如何导致亨廷顿病的？
他们发现，HTT就像神经元内部的交通控制器，与其他细胞功能和存活的关键蛋白质一起，沿着被称为轴突的神经元高速公路运送不同的货物。减少非突变HTT的数量，就能制造出相当于交通堵塞和路障的神经系统。
现在，研究人员已经了解了更多关于什么可以控制交通控制HTT的信息。
他们发现，两种特定的信号蛋白，GSK3ß和ERK1，在亨廷顿舞蹈症患者的神经元中表达得更多，因此它们阻止了它们在HTT突变的果蝇幼虫的神经元中发挥作用。这种对GSK-3ß的抑制实际上导致轴突运输过程中的缺陷减少，神经元细胞死亡减少，而抑制ERK1导致更多的运输问题和更多的细胞死亡。
“根据这些发现，我们提出ERK1可能在亨廷顿氏病面前保护神经元，而GSK3ß可能加剧亨廷顿氏病，”UB文理学院生物科学副教授Shermali Gunawardena博士说。“治疗方法可能有一天能够以不同的方式靶向这些信号蛋白——抑制GSK3ß和增强ERK1——来治疗这种严重和致命的神经系统疾病。”
两种蛋白质，两种相反的作用
当HTT基因突变时，它会多次重复胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）的基因序列。为什么它会削弱一个人的身体和精神能力，通常从中年开始，目前还不清楚，因为HTT的目的和正常功能还不完全清楚。
在这个谜题的一部分中，Gunawardena的团队先前发现，HTT通过搭上一种叫做囊泡的特殊细胞货物载体，沿着轴突高速公路行进。这些囊泡本身是由运动蛋白（即动力蛋白和运动蛋白）移动的。
该研究的第一作者Thomas J. Krzystek于2022年获得UB生物科学博士学位，现在是AbbVie的高级科学家，他说：“这一次，我们关注的是实际上调节整个复杂运输系统的信号传导器：一组称为激酶的蛋白质。”激酶通过在HTT和其他转运组分上附加称为磷酸基团的分子标签来修饰它们。
GSK3ß和ERK1激酶引起了研究小组的注意，因为与正常神经元相比，它们在亨廷顿氏病神经元中表达上调。
为了更好地理解这一点，他们转向了果蝇。抑制亨廷顿病果蝇幼虫的GSK3?可减少其轴突阻塞和神经元细胞死亡。果蝇甚至能够更好地爬行。
在之前的一项研究中，他们发现GSK3ß——糖原合成酶激酶-3 β的简称——告诉运动蛋白是停止还是继续，过多或过少的GSK3ß都会破坏运动蛋白，并通过不同的机制导致交通阻塞。
Gunawardena说：“所以，虽然GSK3?通常在神经元功能中起着积极的作用，但当面对突变的HTT时，它似乎实际上会使糟糕的情况变得更糟。”
相反，抑制ERK1（细胞外信号相关激酶的简称）会增加轴突阻塞和细胞死亡。
Krzystek说：“ERK1的水平显然对亨廷顿氏病很重要，但它是否真的调节突变的HTT还不清楚。无论哪种方式，ERK1通路的信号在亨廷顿氏病的背景下都具有神经保护作用。”
研究小组还试图提高ERK1的水平，发现它可以减少交通堵塞和细胞死亡。
“只要它不影响ERK1可能参与的其他过程，未来的治疗可能会增加患者的ERK1水平，以减轻他们的神经细胞死亡，”Gunawardena说。“一旦细胞死亡，就没有什么可以做的了，所以我们的整个研究都在试图弄清楚导致细胞死亡的这些关键的早期过程，以及是否可以预防。”
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