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WEHI的研究人员首次证明，肝脏细胞的一个关键亚群不能发生坏死，从而排除了这种细胞死亡是常见肝脏疾病的原因。
来自沃尔特和伊丽莎霍尔研究所(WEHI)的研究人员已经证明，普通的肝病并不像以前认为的那样是由炎症细胞死亡引起的。这一发现解决了胃肠病学长期以来的争议，并为治疗指明了新的方向。该研究小组研究了乙型肝炎和非酒精性脂肪肝，这两种肝病影响着全球数十亿人，以发现是什么推动了它们的发展。他们的惊人发现——肝细胞无法经历一种被称为“坏死”的炎症型细胞死亡——解决了该领域尚未解决的关键问题，并将指导新的治疗干预的发展。肝脏组织样本显示肝脏疾病的典型特征，尽管缺乏坏死所需的关键基因。
WEHI的研究人员首次揭示了一种重要类型的肝细胞不能发生坏死，从而消除了这种类型的细胞死亡作为常见肝脏疾病的驱动因素。这一令人惊讶的发现确定了坏死在非癌变肝脏疾病中的作用和相关性。非癌变肝脏疾病影响着全球数十亿人。研究结果将有助于为开发这些肝脏疾病的治疗新策略提供信息
该研究结果明确了坏死在肝脏病理进展中备受争议的作用，并为指导未来在新方向上的临床前和临床研究提供了基本见解
这项研究由首席研究员Marcel Doerflinger博士、前WEHI博士研究员Simon Preston博士和首席研究员Marc Pellegrini教授领导，并与Peter Doherty感染和免疫研究所和昆士兰大学的研究人员合作。
肝病是世界范围内严重且日益加重的健康负担。世界上30%以上的人口患有非酒精性脂肪肝疾病，这是最常见的肝脏疾病，而全世界有2.96亿人患有乙型肝炎。
到目前为止，研究人员一直认为坏死对这些疾病的发展至关重要。然而，目前尚不清楚这种细胞死亡是发生在肝细胞中，还是发生在因感染或饮食相关损伤而进入肝脏的免疫细胞中。“我们试图解决这一研究空白，并确定坏死在常见肝病中的作用和相关性，”该研究的负责人Doerflinger博士说。
研究人员使用了几种肝脏疾病的临床前遗传模型，包括非酒精性脂肪性肝病及其晚期形式、非酒精性脂肪性肝炎以及乙型肝炎。研究小组从肝细胞中删除了坏死所需的关键基因，以观察对疾病发展的影响。他们发现，删除这些基因几乎没有影响，疾病进展证明与正常肝细胞相当。这表明坏死与这些肝脏病理的发展无关。
“肝脏是一个至关重要的器官，因为它在人体的新陈代谢和排毒过程中起着重要作用，”Doerflinger博士说。“目前还不清楚为什么肝脏组织中的坏死会被抑制，但我们推测这可能是因为肝脏不断地沐浴在坏死信号中，比如肠道微生物产物，所以限制坏死可能会保护肝脏免受过度炎症的影响。”
该研究还揭示了导致肝细胞无法发生坏死的分子机制。在对人类肝脏组织样本进行基因分析后，研究小组发现，肝细胞不能产生一种对坏死至关重要的蛋白质RIPK3。RIPK3蛋白的产生在遗传水平上受到限制，RIPK3基因被一种称为“甲基化”的表观遗传修饰阻断。
“甲基化起到了基因封锁的作用，阻止人体的蛋白质生产机制与DNA结合，生成RIPK3蛋白，”Doerflinger博士说。“因此，没有这种必要的蛋白质来执行其坏死功能，细胞死亡途径就无法启动。”
Doerflinger博士说，RIPK3抑制剂在潜在治疗肝病方面的发展势头一直在增长，但由于缺乏基本见解，它们潜在的临床应用受到了限制。
他说:“这些发现是解决该领域许多未解问题的核心数据，将指导未来朝着这一方向进行的临床前试验和临床研究。”
参考:Epigenetic Silencing of RIPK3 in Hepatocytes Prevents MLKL-mediated Necroptosis From Contributing to Liver Pathologies
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