香港城市大学神经科学家发现一种治疗癫痫的候选新药

时间：2022年11月24日

来源：Proceedings of the National Academy of Sciences

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颞叶癫痫(TLE)是世界上最常见的癫痫类型之一。尽管有对症药物可用，但三分之一的TLE患者对当前治疗仍无反应，因此迫切需要新的药物靶点。由香港城市大学(CityU)神经科学家共同领导的研究团队最近发现并开发了一种新的候选药物，有可能通过抑制神经炎症来有效治疗TLE。

D4 treatment decreases the proliferation and activation of astrocytes in two different brain regions — D4治疗减少了大脑两个不同区域星形胶质细胞的增殖和激活。小鼠腹腔注射匹罗卡品诱发癫痫发作。匹洛卡品诱发癫痫发作7天后，研究人员观察到星形胶质细胞数量的慢性升高(用红色的GFAP染色来标记;所有细胞核DAPI染色为蓝色)。在诱导性癫痫发作前后，单次注射新型半通道拮抗剂D4可显著抑制星形胶质细胞的增殖，从而减少神经炎症。

癫痫是一种最常见的慢性大脑疾病，其特点是反复发作和自发发作。目前大多数抗癫痫药物的目标是大脑中的神经元和突触。它们能有效地改变神经回路和突触，但这种治疗忽视了另一个重要的病理:神经炎症。

神经炎症是由反应性胶质细胞(如星形胶质细胞和小胶质细胞)功能异常引起的，在大脑中引起免疫反应。越来越多的证据表明，基于连接蛋白的脑胶质细胞间隙连接和半通道在TLE中起着关键作用。半通道是由六种蛋白质组合而成的通道或途径，它允许谷氨酸等小分子从星形胶质细胞和小胶质细胞释放到细胞外空间。当两个相邻细胞的半通道相互对接时，就会形成间隙连接(如图1所示)。但同时抑制间隙连接和半通道会导致不良的副作用，因为前者协调细胞组合的生理功能。因此，科学家需要找到一种方法，只阻断连接蛋白半通道，以有效减少神经炎症和更少的副作用。

由香港中文大学神经科学系助理教授刘俊岳博士领导的研究小组，发现了一种名为D4的新型小型有机分子，可选择性阻断连接蛋白半通道，但不会阻断间隙连接。该研究小组使用小鼠模型研究了其治疗TLE的效果。结果表明，D4强烈抑制TLE诱导的神经炎症，抑制TLE发作，并提高动物存活率。

研究结果发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上。

新药D4抑制神经炎症

刘博士说:“对于癫痫的转译研究来说，这是非常令人兴奋和鼓舞人心的结果。”“我们已经发现了一种非常有前途的治疗癫痫的新药候选药物，它通过一种新的机制起作用——阻断连接蛋白半通道。我们的研究还强调了神经炎症在癫痫等神经疾病中的重要作用。”

这种名为D4的新药针对的是一种新的离子通道，即神经胶质细胞中的连接蛋白半通道。胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞，对调节神经传递很重要。过量的谷氨酸和其他分子可以通过半通道从反应性胶质细胞泄漏到细胞外环境，改变突触，增强神经炎症，加剧癫痫发作。通过使用D4特异阻断连接蛋白半通道，刘博士的团队可以直接针对星形胶质细胞和小胶质细胞引起的神经炎症。

该研究采用了小鼠癫痫的匹罗卡品模型，这是一个众所周知的模型，产生类似于人类TLE的表型。小鼠腹腔注射匹罗卡品诱发癫痫发作。在诱发癫痫发作前口服一剂D4能有效减少神经炎症，改变突触抑制，从而提高动物存活率。对于诱导性癫痫发作后的治疗，单剂量D4对抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活有长期的作用。这表明D4能有效缓解神经炎症，并具有长期作用。

一剂就能带来长期的好处

治疗前和治疗后的结果表明，D4靶向连接蛋白半通道是治疗神经炎症起关键作用的癫痫的一种有效和有前途的策略。这种药物可以口服，有效地进入小鼠的大脑，以减少神经炎症的有害影响。单剂量可有效预防未来癫痫发作。“我们希望这项研究最终能为癫痫病人提供新的和更好的治疗方案。”该团队将继续研究癫痫的星形细胞机制，并确定更多新的治疗靶点。

论文第一作者是城市大学博士研究生、刘博士实验室博士后郭安妮博士。通讯合著者包括刘博士和智利Valparaíso大学的Juan C Saez教授。刘博士的博士生张慧琪和研究助理李欢欢也参与了这项研究。该研究由香港城市大学、香港研究资助局、InnoHK及深圳市通用基础研究计划资助。