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使用CRISPR-Cas9基因编辑系统来纠正导致扩张型心肌病的突变的研究。
利用CRISPR-Cas9基因编辑系统，德克萨斯大学西南分校的研究人员纠正了人类细胞和该疾病的小鼠模型中导致一种常见的遗传性心脏病(称为扩张型心肌病(DCM))的突变。他们的研究结果发表在《Science Translational Medicine》杂志上，有一天可能会为全球每250人中就有一人患有这种疾病带来希望。
这些来自12周大的小鼠的代表性心脏：心脏正常(左)和心脏扩大，这是扩张型心肌病的特征。
“由于这些突变，我们看到的所有疾病特征都被CRISPR-Cas9疗法逆转了。公平地说，这种方法的成功完全超出了我们的预期，”UTSW的分子生物学教授兼主席Eric Olson博士说，他与同事Rhonda Bassel-Duby博士，分子生物学教授，以及Olson实验室的博士后Takahiko Nishiyama博士共同领导了这项研究。
DCM是由一种名为RNA结合基序蛋白20 (RBM20)的基因突变引起的，这种基因会影响心肌细胞中负责心脏泵动的数百种蛋白质的产生。这种疾病会对整个心脏造成广泛的破坏，逐渐破坏心脏的收缩能力，使其变得极大地扩大并随着时间的推移而衰竭。治疗仅限于药物，药物可以改善收缩功能，但不能提供永久性的修复，或者心脏移植，由于供体器官短缺，心脏移植通常不是一种选择。
为了根除这种疾病的根源，作者们研究了CRISPR-Cas9，这是一种流行的基因研究工具，于2020年获得诺贝尔化学奖。使用该系统，研究人员可以潜在地纠正重要基因中的致病突变。
到目前为止，美国食品和药物管理局已经批准了一项使用这种技术来治疗镰状细胞病的临床试验。然而，Olson博士表示，CRISPR-Cas9在治疗其他数不清楚的遗传疾病方面具有巨大潜力。Olson博士及其同事使用CRISPR基因编辑技术开发了一种技术，可以在动物模型中阻止杜氏肌营养不良症的进展。
为了确定这种方法用于DCM的可行性，研究团队使用一种病毒将CRISPR-Cas9组件传递到心肌细胞，这些细胞来源于携带两种不同类型的DCM引起突变的人类细胞。科学家们使用这种基因编辑技术来交换单个核苷酸(DNA的基本单位)，以纠正一种类型的突变。在另一组细胞中，研究人员将突变的RBM20基因中的一段DNA替换为该基因的健康片段。
经过CRISPR-Cas9处理后，突变细胞逐渐失去了DCM固有的特征:RBM20产生的蛋白质移动到细胞核中的正常位置，细胞开始制造健康的蛋白质。
当研究人员对携带其中一种突变的1周大小鼠进行CRISPR-Cas9治疗时，这些动物从未出现心脏扩大，寿命正常。未经治疗的小鼠出现了与人类DCM患者相同的症状。
科学家们说，在这种疗法应用于DCM患者之前，还有几个挑战。需要开展工作以确保CRISPR-Cas9的作用是永久性的和精确的，并尽可能使用最小的剂量。同样有待确定的是，这种治疗方法是否可以用于病情更严重的患者。然而，Olson博士表示，他对这种系统可以用于治疗其他各种家族疾病持乐观态度。
“这个领域的发展速度真的令人惊叹，”他说。“我预计，如果这项技术应用于患者，我们谈论的不是几十年内，而是几年之内。”
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