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肺结核病变中有高水平的蛋白质抑制免疫系统。针对这些蛋白质的抗癌药物可以用来对抗细菌感染。
斯坦福大学医学院(Stanford Medicine)的研究人员领导的一项研究显示，结核病和癌症之间的一种意想不到的联系可能会导致针对这种每年导致150多万人死亡的细菌性疾病的新药开发。
研究发现，活动性肺结核感染患者肺部的肉芽肿病变中充满了已知的蛋白质，可以抑制人体对癌细胞或感染的免疫反应。一些癌症药物以这些免疫抑制蛋白为靶点。由于这些药物在癌症患者中被广泛使用，这组科学家预计，临床试验可以很快启动，以测试它们是否能够对抗结核病感染。
“这可能是人们如何看待结核病的一个范式转变，它对如何治疗这种疾病有真正的、实际的影响，”医学博士、病理学助理教授迈克·安吉洛(Mike Angelo)说。“我们的研究表明，除非你解决了这些免疫抑制蛋白的存在，否则你将无法有效地招募免疫系统来对抗细菌。”
Angelo是这项研究的资深作者，该研究发表在1月20日的《自然免疫学》杂志上。研究生Erin McCaffrey是主要作者。
Angelo和McCaffrey使用了一种名为多路离子束飞行时间成像(MIBI-TOF)的成像技术，该技术是在2016年由Angelo实验室开发的。MIBI-TOF使用质谱仪和特殊标记的抗体来跟踪组织样本中数十种蛋白质的位置。
Angelo和他的同事最近使用MIBI-TOF来确定三阴性乳腺癌患者肿瘤中免疫细胞和癌细胞的类型和位置——这些信息可以用来了解更多关于这些癌症的生物学和发展。
麦卡弗里加入实验室时，安吉洛正在寻找其他可以用这种技术研究的疾病。安吉洛说:“我们试图把重点放在那些在实体组织中表现出来的人类疾病上，而目前的治疗方法似乎仍然无法解决这些疾病。”
肺结核符合要求。这种细菌疾病影响着全世界数百万人，即使使用长期的抗生素治疗也很难治愈。由于缺乏合适的动物模型，在实验室进行研究也很困难。此外，由于这种疾病通常不采用手术治疗，保存下来的受感染的人类肺组织样本相对较少。
麦卡弗里说:“结核病是一个巨大的全球健康负担。“大多数时候，免疫系统无法根除这种细菌，但原因尚不清楚。我们想知道，保护癌细胞免受免疫系统伤害的分子途径是否也会影响免疫系统对结核病的反应。”
这组科学家使用MIBI-TOF来绘制15名活动性肺结核患者的肺肉芽肿和其他组织中免疫抑制蛋白的位置——与三阴性乳腺癌患者中发现的蛋白相同。结果让他们大吃一惊。
“我们看到了一些我们从未见过的最明亮的信号，甚至是与癌症肿瘤相比，”Angelo说。“这表明在肉芽肿中几乎普遍存在关键的免疫抑制蛋白。”
特别是，研究人员发现两种蛋白质——PD-L1和IDO1的水平很高，它们可以抑制对癌症的免疫反应，通常在肿瘤组织中发现。这些蛋白质是已批准的抗癌药物的目标。
McCaffrey和Angelo研究了1500多名结核病患者的血液样本，他们发现PD-L1水平与临床症状相关。与PD-L1水平较高的患者相比，潜伏感染或无症状感染患者血液中PD-L1水平较低，发展为活动性感染的可能性较小。相反，与未治愈的患者相比，治疗后被认为治愈的活跃感染患者的血液PD-L1水平显著降低。
“我们在血液中看到这些信号的持续升高，这是免疫反应失败的象征，”安吉洛说。“它们还可以用来预测从潜伏到活跃性疾病的病情进展。”
研究人员发现，肉芽肿中有一种名为巨噬细胞的免疫细胞分泌高水平的PD-L1和IDO1，以及一种名为tgf - β的蛋白质，它也调节免疫反应。此外，他们还发现有证据表明，这些巨噬细胞正在阻止另一种类型的免疫细胞——T细胞——被激活来对抗感染。
艾琳·麦卡
麦卡弗里说:“这与我们在癌症肿瘤中看到的情况不同，在癌症肿瘤中，T细胞非常活跃，以至于它们变得精疲力竭，不起作用。”“在这里，它们看起来从来没有被激活过。这表明PD-L1和IDO1可能是阻止免疫反应的主要参与者。”
研究人员正在研究参与这种免疫反应的分子途径，以便更好地理解它们如何被重新编程，以帮助身体根除结核病细菌。
“流行的理论是，结核病是一种由T细胞功能障碍导致的疾病，”Angelo说。但现在看来，这并不是全部。从表面上看，这项研究表明巨噬细胞功能障碍可能起到了替代作用，阻止T细胞完成它们的工作。如果这是真的，那将是一个完全不同的药物治疗目标，但令人兴奋的是，我们需要测试这一想法的工具已经被批准用于人类。”
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