针对DNA损伤反应的治疗具有有效的抗肿瘤活性

时间：2022年4月12日

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早期临床试验的结果显示，两种靶向癌症DNA损伤反应(DDR)通路的药物——ATR抑制剂elimusertib和PARP抑制剂AZD5305——在治疗晚期实体瘤患者时是安全且有益的。

新奥尔良消息，早期临床试验结果显示，两种靶向癌症DNA损伤反应(DDR)通路的药物——ATR抑制剂elimusertib和PARP抑制剂AZD5305——在治疗晚期实体瘤患者时是安全且有益的。首席研究员Timothy Yap, M.B.B.S，博士，研究性癌症治疗学副教授，今天在美国癌症研究协会(AACR) 2022年年会上介绍了来自试验的新数据。

“DDR组织了一个复杂的机制网络，可以检测和修复DNA损伤，比如双链断裂和复制压力，”Yap解释说。然而，当DDR缺陷发生时，它会促进不受控制的癌细胞生长，并使细胞逃避凋亡。研究表明，parp1选择性和ATR抑制剂，可以阻断DDR信号通路的两个关键介质，是一种很有前途的新药物，为DDR通路中存在合成致命基因组改变的癌症患者提供了巨大的治疗潜力。”

ATR抑制剂的扩展试验显示了对DDR缺陷令人鼓舞的临床活性(摘要CT006)

在一项Ib期扩展试验中，elimusertib——一种强效、高选择性的ATR抑制剂——对一系列?晚期实体瘤显示出有希望的抗肿瘤活性，这些实体瘤具有不同的假定的有害DDR改变。

ATR是DDR网络的一个重要组成部分，由DNA损伤或复制应激激活。Yap解释说，通过与ATR结合并阻断ATR介导的信号转导，ATR抑制剂可以阻止DNA损伤检查点的激活，破坏DNA损伤修复并停止肿瘤细胞的生长。

在这项研究中,143名晚期实体肿瘤的患者有不同的假定的有害的DDR变化——包括45妇科癌症,24结肠直肠癌,乳腺癌her2阴性?19日19 castration-resistant前列腺癌和36个先进的癌症与损失的替代DDR蛋白质ATM -收到至少一个剂量的elimusertib。32名ATM蛋白丢失和/或突变的患者被纳入该研究的剂量递增组。

最常见的药物相关级≥3级治疗紧急不良事件(TEAEs)为血液学，包括贫血(65.7%)和中性粒细胞减少(47.6%)。总的来说，这些血液学teae是可逆的，可通过剂量中断或减少和支持措施进行管理，很少导致永久停药。另一种治疗方案，3天休息11天，也在研究中，这可能会降低血液学事件的风险，并提供一个潜在的替代方案，在未来的研究中进一步评估elimusertib。

在增加剂量的3天、4天后，在大约35%的患者中，Elimusertib获得了至少16周的疾病控制的临床效益，并在各种癌症类型中观察到持久的客观反应。结果显示，在27.8%的晚期卵巢癌患者中，包括那些对铂类药物耐药的患者和那些以前接受过PARP抑制剂治疗的患者，持续的临床获益超过6个月。在ATM丢失的患者中，最佳的总缓解包括RECIST部分缓解(8.9%)和RECIST稳定(55.9%)，持久的临床获益(26.5%)持续>6个月。

“我们在ATM改变和BRCA1和BRCA2缺陷患者中观察到持久的反应和长期的稳定疾病，包括以前接受PARP抑制剂治疗的患者，需要进一步的研究来更好地识别分子生物标志物，以预测哪些患者最有可能从elimusertib单药治疗中受益。”Yap说。合理的联合研究也在进行中，研究elimusertib与PARP抑制剂niraparib和PD-1抑制剂pembrolizumab的联合应用。”

此次审判得到了拜耳公司的支持。一份完整的共同作者名单和他们的披露可以在这里找到。

新一代parp1选择性抑制剂具有良好的临床活性和安全性(摘要CT007)

I/IIa期PETRA试验结果显示，AZD5305是一种强效、高选择性的下一代PARP1抑制剂和诱捕器，具有最大的靶向作用，具有良好的安全性，具有良好的临床活性。与第一代PARP抑制剂相比，靶向治疗显著改善了药代动力学和以上靶点的暴露。

除了阻断PARP酶活性，第一代PARP抑制剂捕获PARP1和PARP2——两种激活DDR通路的修复蛋白——到DNA损伤部位，阻止DNA修复，并选择性地杀死癌细胞。然而，越来越多的证据表明，在同源重组修复(HRR)缺陷的癌症中，只有抑制和捕获PARP1才能产生合成的致命性。

Yap说:“与第一代PARP1/2双抑制剂相比，通过选择性抑制和捕获PARP1, AZD5305在选择性肿瘤和分子亚型中获得了更大的抗肿瘤疗效，更持久的靶点抑制和优越的耐受性。”“AZD5305令人兴奋的试验结果表明，我们可以在第一代PARP抑制剂成功的基础上，为这一创新策略提供重要的临床概念证明。AZD5305能够显著提高安全性、药代动力学、药效学以及在不同分子驱动癌症患者中的疗效前景。”

在这项史无前例的人体试验中，研究人员招募并治疗了61名携带BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D?突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者。

在40名可评估的患者中，10名患者在剂量、肿瘤类型和突变类型上实现了RECIST部分缓解，11名患者实现了RECIST稳定疾病，且与先前使用PARP抑制剂无关。

不考虑因果关系，最常见的TEAE≥3级是贫血(14.8%)，其次是中性粒细胞减少症(6.6%)和血小板减少症(3.3%)。只有2名患者(3.3%)在出现治疗相关的3级中性粒细胞减少症和1级血小板减少症后需要减少剂量。在数据截止时，无剂量限制毒性、治疗相关的严重不良事件或治疗中断。总的来说，与第一代PARP抑制剂相比，AZD5305耐受性良好，恶心率和血液毒性低。

通过对多聚adp -核糖基化(PARylation)的抑制，该药物在所有剂量水平上都实现了强劲和持久的药效作用靶点接触，这表明AZD5305导致了至少90%的最大靶点接触。

研究人员目前正在进行扩大试验，以评估该药物在PARP inhibitor-na?ve人群中的疗效和联合疗法的剂量升级，包括曲妥珠单抗deruxtecan和达索不达波deruxtecan。