Cancer Cell：为CAR-T细胞加个安全开关

在一篇发表于《Cancer Cell》的文章中，研究人员展示了一种新型的CAR-T细胞，可以打开或关闭，从而可在严重的副作用发生之前阻止细胞激活。

数十亿的免疫细胞在帮助我们抵御疾病，发挥着惊人作用，但有时它们需要一点刺激。几十年来，科学家们一直在努力寻找改造免疫细胞的方法，以便更好地抗击癌症等侵袭性疾病。

在抗击癌症的斗争中，CAR-T细胞疗法是一个重大的新进展，这种疗法需要对T细胞进行改造。科学家们从患者外周血中分离出T细胞，然后插入能够特异性识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR），在大量扩增后将改造的T细胞回输到患者体内。一旦CAR-T细胞重新进入血液，它们就开始复制并进行战斗。

“这是一项非常令人兴奋的技术，”波士顿大学工程学院生物医学工程副教授Wilson Wong说，他研究CAR-T细胞已有10多年了。但他认为，安全性方面存在问题，这可能会使这种治疗变得极其危险。

有时，CAR-T细胞会过度刺激免疫系统，从而触发细胞因子的释放。这可能会造成一种潜在的致命炎症，即细胞因子释放综合征（又称细胞因子风暴）。还有一些严重的并发症，包括神经系统障碍，或免疫细胞错误地瞄准体内的其他器官。

为了降低这种新兴疗法对患者的风险，Wong和一些研究人员正在努力为CAR-T细胞设计一个安全开关。在一篇新近发表于《Cancer Cell》的文章中，研究人员展示了一种新型的CAR-T细胞，可以打开或关闭，从而可在严重的副作用发生之前阻止细胞激活。

这种新系统被称为VIPER CAR-T细胞。研究人员对VIPER细胞进行改造，通过一种阻断细胞活性的抗病毒药物来控制它们，从而减少了传统CAR带来的安全问题。

“我们认为这是新一代的CAR-T细胞疗法，”Wong谈道。

在CAR-T细胞中，受体的一部分在细胞膜外，而另一部分在细胞内。附着在膜外的部分与肿瘤抗原结合，然后激活T细胞并摧毁癌细胞。VIPER CAR-T细胞在受体旁边插入了一条特殊的蛋白质链。

研究人员创建了两种不同的系统——一种在VIPER CAR回输到患者体内时打开，另一种则关闭。这两种系统的工作原理略有不同，但患者在服用一种经过FDA批准的药物后，两者都可以关闭或打开。这种药物通常用于丙型肝炎的治疗。

“这是这项研究最令人兴奋的部分，抗病毒药物已经获得了FDA的批准，”文章第一作者、Wong实验室的博士后研究员Huishan Li表示。在给药时，药物分子与插入的蛋白质链相互作用，在细胞中引发一系列反应，使其脱离或激活，具体取决于使用的是哪个系统。

科学家们已经开发出其他的由药物控制的CAR-T细胞系统，但这是第一个具有两种操作模式（开启或关闭）的系统。Wong认为，这两种模式可以让医生更积极地靶向癌症，因为必要时可以减少治疗。如果有任何不确定性，医生也可以逐步启动VIPER CAR-T细胞。

目前，这项工作是在细胞培养物和小鼠中完成的。为了进一步测试他们的方法，研究团队将其结果与其他类似的研究进行了比较，发现VIPER CAR-T细胞优于其他系统。他们还在同一T细胞中使用VIPER和其他类型的CAR，也就是说，T细胞中使用了两种不同的抗癌受体。这有望让经过改造的T细胞同时靶向两种不同的癌症标记物，为癌症细胞治疗的进一步发展奠定基础。

“我们不仅有适当的安全控制开关，而且我们还同时拥有多个版本，”Wong说。在实验室完善了这项技术之后，该团队的长期目标是将这项技术应用于临床。

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High-performance multiplex drug-gated CAR circuits