晚期肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌占据了最大比例。肺癌的治疗，特别是对于已失去手术机会的晚期患者，经历了从化疗到靶向治疗再到免疫治疗的革命性变革。对于没有特定驱动基因突变的患者，程序性细胞死亡蛋白-1及其配体抑制剂联合或序贯铂类化疗已成为标准一线治疗。然而，一个棘手且长期未解的临床难题在于：当患者对一线免疫化疗方案（PD-(L)1抑制剂联合铂类化疗）产生耐药后，后续治疗选择极为有限，生存期短，预后极差。长期以来，多西他赛（一种化疗药物）一直是二线治疗的主要支柱，但其疗效有限，中位总生存期通常只有8-9个月，且伴随显著的毒副作用。尽管近年来涌现了多种新疗法，如抗体偶联药物、靶向药物与免疫药物的联合方案，但在针对既往治疗失败的晚期鳞状非小细胞肺癌患者的临床试验中，这些新疗法大多未能证明其在总生存期上优于多西他赛。因此，为这一“后线、后免疫治疗时代”的患者群体寻找更有效、更安全的新疗法，是临床上一个迫切且未满足的重大需求。
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4是免疫系统的一个重要“刹车”蛋白。通过抑制CTLA-4，可以激活免疫系统攻击癌细胞，伊匹木单抗（ipilimumab）就是第一个被批准用于临床的抗CTLA-4抗体。然而，传统的抗CTLA-4抗体在攻击肿瘤的同时，也可能误伤正常的免疫细胞，导致严重的免疫相关不良反应。Gotistobart是一种具有独特作用机制的新一代抗CTLA-4抗体。其“pH敏感”的特性使其在肿瘤微环境（酸性）中稳定结合CTLA-4，而在体内其他正常组织中（如内体、溶酶体，呈强酸性）会与CTLA-4分离。这可以避免抗体和CTLA-4蛋白一起在溶酶体中被降解，从而“保留”了肿瘤细胞表面的CTLA-4分子。这样做的结果是，gotistobart能够更有效地、选择性地在肿瘤内部耗竭一类免疫抑制细胞——调节性T细胞，而在全身其他地方对免疫系统的影响较小。临床前研究显示，相比于传统的抗CTLA-4抗体，gotistobart在小鼠模型中表现出更强的抗肿瘤活性和更少的毒副作用。这为将其应用于临床，特别是那些对现有疗法已产生耐药的患者，提供了坚实的科学依据。
为了验证gotistobart在“后线、后免疫治疗时代”晚期肺癌患者中的疗效与安全性，研究人员开展了名为PRESERVE-003的全球性、随机、开放标签、主动对照的III期临床试验。该试验采用两阶段设计，本次报告的是第一阶段的结果，该阶段旨在探索和确认剂量，并初步评估疗效。这项研究的结果发表在《Nature Medicine》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员采用了几个关键技术方法。首先，这是一项随机对照临床试验，患者被1:1随机分配至gotistobart治疗组或多西他赛对照组。其次，研究严格定义了患者入组标准，所有入组患者均为转移性非小细胞肺癌，且在至少一种含铂化疗和至少一种PD-(L)1抑制剂治疗后发生疾病进展，且无已知的可靶向基因突变。第三，疗效评估主要基于总生存期，并辅以研究者评估的无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间，这些均依据RECIST 1.1标准。第四，安全性的评估通过持续收集和分级不良事件、治疗相关不良事件及免疫相关不良事件来完成，并按照既定方案进行管理。样本队列来源于美国、澳大利亚、中国、韩国和英国等多个研究中心。
结果
患者处置
在sqNSCLC患者中，共有87名患者构成了本次疗效和安全性分析的基础。其中45名患者被随机分配接受gotistobart治疗，42名患者接受多西他赛治疗。两组患者的基线人口学和疾病特征基本平衡。所有患者均曾接受过PD-(L)1抑制剂和铂类化疗。
sqNSCLC患者的主要结局
研究的主要终点是OS。在中位随访14.5个月时，gotistobart组的中位OS尚未达到，而多西他赛组为10.0个月。与多西他赛相比，gotistobart将死亡风险降低了54%。在12个月时，gotistobart组的OS率是多西他赛组的两倍。
sqNSCLC患者的次要结局
次要终点方面，两组的PFS相似。然而，gotistobart组的确认ORR为20.0%，显著高于多西他赛组的4.8%。更重要的是，gotistobart组应答者的中位DoR达到11.0个月，远长于多西他赛组的3.8个月，表明其疗效更具持久性。
非鳞癌患者和接受3 mg/kg剂量gotistobart患者的疗效结局
数据分析显示，gotistobart在非鳞癌患者中未显示出优于多西他赛的疗效，这导致数据监查委员会建议暂停在该人群中的临床开发。同样，低剂量组的疗效不佳，该剂量组也被终止。
安全性
在sqNSCLC患者中，gotistobart与多西他赛的总体治疗相关不良事件发生率相似。Gotistobart最常见的不良事件包括腹泻和丙氨酸氨基转移酶升高，与免疫检查点抑制剂的预期安全性特征一致，大多数事件可通过标准管理得到控制。多西他赛最常见的不良事件是血液学毒性。两组≥3级TRAEs发生率也相似。
讨论与结论
PRESERVE-003试验第一阶段的结果表明，在PD-(L)1抑制剂和化疗均已耐药的转移性鳞状非小细胞肺癌患者中，gotistobart单药治疗相比标准治疗多西他赛，展现出了具有临床意义的优势。其最显著的获益体现在总生存期的显著延长，死亡风险降低超过一半，且12个月生存率翻倍。虽然无进展生存期未显示明显差异，但客观缓解率更高，且缓解持续时间更长，这体现了免疫疗法起效慢但效果持久的典型特征。这一成功在众多试图挑战多西他赛二线标准地位但均告失败的临床试验中显得尤为突出。
研究结果也揭示了该疗法可能的获益人群特征。Gotistobart的显著疗效主要体现在鳞癌患者中，而在非鳞癌患者中则不明显。这可能与鳞状细胞肺癌具有更高的肿瘤突变负荷、更丰富的免疫细胞浸润以及更高比例的PTEN基因缺失有关，这些因素共同创造了一个对调节性T细胞耗竭疗法更敏感的肿瘤微环境。Gotistobart独特的pH敏感机制，使其能更有效地在肿瘤局部耗竭调节性T细胞，同时可能减少全身性的免疫相关毒性，这为观察到的疗效与安全性特征提供了生物学解释。
在安全性方面，gotistobart的不良事件谱与已知的抗CTLA-4疗法一致，主要是免疫相关事件，如结肠炎、肝炎和肺炎，但其发生率被认为是可以管理的，未出现新的安全信号。
综上所述，这项研究为治疗选择极其有限的晚期鳞状非小细胞肺癌患者带来了新的希望。Gotistobart作为一种新型的单药免疫疗法，有望成为一种有效的“去化疗”选择，潜在改变现有的治疗格局。当然，第一阶段的结果是探索性的，其确证性证据有待于正在进行的、规模更大的PRESERVE-003试验第二阶段（关键性阶段）的结果来最终验证。如果得到证实，gotistobart将为这一长期面临治疗困境的患者群体提供一个重要的新治疗选项。
