《Nature》COVID令人困惑的怪异:与死亡率有关的常见基因变异

时间:2022年9月26日
来源:Nature

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他们发现携带APOE4和APOE2的鼠比携带更常见的APOE3等位基因的鼠更容易死亡。APOE基因中仅一两个氨基酸的差异就足以导致出现COVID的小鼠存活率的重大差异。

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新的研究可能解释为什么一些COVID-19患者只出现轻微的流感样症状,而其他人则有可能导致死亡的严重疾病。这可能是COVID最令人困惑的怪癖:虽然一些感染者只有轻微的流感样症状,但在其他人中,COVID-19可以恶化为严重的疾病、残疾,甚至死亡。9月21日发表在《Nature》杂志上的一篇新研究论文可能解释了这种二分法的遗传基础。

在他们的最新研究中,科学家们表明,带有先前与阿尔茨海默病有关的基因变异的老鼠在感染导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒时,死亡的风险更大。此外,一项回顾性分析表明,在大流行期间,具有相同基因变异的患者更有可能死于COVID。世界上有3%的人口拥有这些基因变异,这一发现可能会对全球数亿人产生影响。

霍华德·休斯医学研究所的学院学者和洛克菲勒大学系统癌症生物学迈耶实验室的负责人Sohail Tavazoie博士说:“很明显,年龄、性别和某些先决条件,如糖尿病,会增加有害结果的风险,但这些因素并不能完全解释COVID结果的范围。这是我们第一次看到与COVID死亡率相关的如此常见的基因变异。”

近距离观察APOE

在之前的研究中,Tavazoie的实验室研究了一种名为APOE的基因,它在癌症转移中起着重要作用。在发现该基因抑制黑色素瘤的扩散并调节抗肿瘤免疫反应后,他和他的团队开始更仔细地研究它的不同形式,或等位基因。尽管大多数人都有APOE3,但40%的人至少携带一种APOE2或APOE4变体。携带APOE2或APOE4的人产生的蛋白质与APOE3的蛋白质相差一到两个氨基酸。

APOE基因为制造一种叫做载脂蛋白E的蛋白质提供指令。这种蛋白质与体内的脂质结合,形成称为脂蛋白的分子。脂蛋白将胆固醇和其他脂肪打包并携带它们进入血液。APOE基因至少有三个稍有不同的版本(等位基因)。每个人都继承了两个APOE等位基因,分别来自亲生父母。主要的等位基因被称为ε2, ε3和ε4。最常见的等位基因是ε3,一般人群中有一半以上的人都有这种等位基因。

仅仅一两个氨基酸就能起作用。值得注意的是,携带APOE4基因的人患阿尔茨海默症和动脉粥样硬化的风险更大。此外,Tavazoie和他实验室的博士后Benjamin Ostendorf已经证明APOE4和APOE2会影响对黑色素瘤的免疫反应。随着COVID-19大流行的进展,Tavazoie和Ostendorf开始想知道APOE变体是否也可能影响COVID的结果。“我们只研究了非传染性疾病,”他说。“但如果APOE变异也让人们容易受到一种感染因子的影响,比如SARS-CoV-2呢?”它们会引起针对病毒的不同免疫反应吗?”为了进行调查,首先将300多只携带人类APOE基因的小鼠暴露在经过小鼠改造的SARS-CoV-2中。他们发现携带APOE4和APOE2的鼠比携带更常见的APOE3等位基因的鼠更容易死亡。这项研究的主要作者Ostendorf说:“结果令人震惊。APOE基因中仅一两个氨基酸的差异就足以导致出现COVID的小鼠存活率的重大差异。”

此外,携带APOE2和APOE4的小鼠肺部的病毒复制更多,炎症和组织损伤的迹象也更多。在细胞水平上,科学家们发现APOE3似乎减少了进入细胞的病毒数量,而携带其他变体的动物对病毒的免疫反应较弱。Ostendorf说:“总的来说,这些结果表明,APOE基因型通过两种方式影响COVID-19的结果,一是调节免疫反应,二是防止SARS-CoV-2感染细胞。”

对临床实践

接下来,该实验室开始对人类进行回顾性研究。在对英国生物银行1.3万名患者的分析中,研究团队发现,携带两份APOE4或APOE2拷贝的人比携带两份APOE3拷贝的人更有可能死于COVID。(约3%的人拥有APOE2或APOE4基因的两个拷贝,这代表全球约2.3亿人。

Tavazoie强调,没有证据表明40%只携带其中一种等位基因的人患病风险会增加。此外,他说,那些拥有两个APOE2或APOE4等位基因的人现在的风险可能比数据显示的要低。“疫苗接种改变了这一局面,”他解释说。“英国生物银行的数据涵盖了大流行的整个过程,如果接种了疫苗,许多早期死亡的人可能会得到保护。”

展望未来,Tavazoie希望看到关于APOE与不同COVID结果之间联系的前瞻性研究。“我们已经迈出了第一步,”他说。“但为了临床有用,这些结果需要在前瞻性的人体试验中进行评估,测试个人的APOE基因型,并考虑到疫苗的可用性,这是在大流行早期无法提供的,将改善跨APOE基因型的COVID结果。”

如果未来的研究证实了APOE和COVID结果之间的联系,临床医生可能会建议携带APOE4或APOE2的个体优先接种疫苗、增强剂和抗病毒治疗。APOE的筛查是相当常规和廉价的,许多人已经知道他们的APOE变异,因为像23andMe这样的商业基因测试使用它来衡量老年痴呆症的风险。与此同时,Tavazoie警告说,筛查与阿尔茨海默氏症相关的基因变异并非没有伦理障碍,因为许多人宁愿不知道自己是否易患一种无法治愈的神经退行性疾病。

他们计划进一步研究APOE是如何与各种生物系统相互作用的。例如,APOE4、阿尔茨海默症和COVID之间的联系提高了这种基因可能在一些COVID患者出现的神经认知并发症中发挥作用的可能性。Tavazoie说:“我们希望通过研究APOE如何在癌症、痴呆和现在的病毒感染等不同情况下塑造细胞行为,更好地理解APOE的功能。”

参考文献:Common germline genetic variants of APOE impact COVID-19 mortality” by Benjamin N. Ostendorf, Mira A. Patel, Jana Bilanovic, H.-Heinrich Hoffmann, Sebastian E. Carrasco, Charles M. Rice and Sohail F. Tavazoie, 21 September 2022, Nature                                      

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