PNAS：脑肿瘤会劫持果糖代谢以逃避免疫攻击

胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，恶性程度高，五年生存率不到7%。

这种脑肿瘤很难治疗，部分原因在于其肿瘤微环境，也就是肿瘤周围的细胞混合物。这些细胞包括起源于骨髓的免疫抑制性髓系细胞，以及常驻于大脑内的小胶质细胞。

西北大学范伯格医学院的研究人员近日发现，胶质母细胞瘤内的小胶质细胞会代谢果糖，从而抑制免疫反应并促进肿瘤生长。这项研究成果于3月17日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

这项研究首次确定了这种糖代谢途径是脑肿瘤免疫抑制的驱动因素，表明阻断小胶质细胞中的果糖代谢有望改善免疫治疗应答和患者预后。

通讯作者、西北大学范伯格医学院助理教授Jason Miska表示：“在多个小鼠模型中，当我们去除果糖转运蛋白后，肿瘤根本就不会生长。这比我们预期的要显著得多。”

小胶质细胞已被证实对肿瘤生长的早期阶段至关重要，与浸润的髓系细胞相比，它们在胶质母细胞瘤中维持着独特的代谢和免疫过程。小胶质细胞还表达一种独特的果糖转运蛋白GLUT5，因此能够运输和代谢果糖。

不过，这种果糖代谢在胶质母细胞瘤的肿瘤进展中发挥何种作用，目前仍知之甚少。

在胶质母细胞瘤小鼠模型中，研究人员采用流式细胞术和基因测序方法来分析肿瘤及周围组织中的小胶质细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞。

分析发现，小胶质细胞特异性表达GLUT5，而且小胶质细胞是胶质母细胞瘤微环境中唯一能够代谢果糖的免疫细胞。

研究人员还探究了转基因小鼠（缺乏GLUT5转运蛋白）体内的肿瘤。这些肿瘤表现出更强的免疫反应，能够更好地识别肿瘤细胞，产生更多的细胞因子，并促进CD8+ T细胞快速增殖。

共同第一作者、西北大学的博士后研究员Leah Billingham指出：“（缺乏GLUT5）不仅使小胶质细胞本身更具炎症性，而且还会使肿瘤中的T细胞和B细胞更加活跃，并产生更多炎症分子，我们已经证明这些分子是对抗脑肿瘤所必需的。” 

“这不仅仅是小胶质细胞在起作用，而是免疫系统不同组分之间复杂的相互作用，以及它们如何影响肿瘤排斥，” Billingham说。

这些结果表明，小胶质细胞果糖代谢是胶质母细胞瘤免疫抑制的关键调节因子，有望作为一个治疗靶点来改善患者的免疫治疗应答。

“胶质母细胞瘤的挑战在于，其标准治疗方案在过去20年里几乎没有改变，” Miska说。“正因如此，发现这种全新的治疗方法才如此令人兴奋。”

他还指出，与其他器官系统相比，果糖在大脑中发挥着独特的作用：果糖摄入量的增加与许多炎症性疾病有关，包括结肠癌和糖尿病神经病变，但在大脑中，果糖似乎抑制了炎症。

接下来，研究团队的目标是找到一种能够阻止细胞吸收果糖的药物，然后在临床前试验中进行测试。

“一旦我们找到有潜力的果糖转运抑制剂，我们就会进入临床前阶段，那时我们将加入脑肿瘤的标准疗法或免疫疗法，看看是否能让肿瘤更加敏感，” Miska谈到。