Nature最新发现一种癌细胞免疫逃避基因

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Nature最新发现一种癌细胞免疫逃避基因

时间：2023年1月16日

来源：Nature

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由麻省总医院(MGH)的一个团队领导的研究人员最近发现了一种免疫逃避基因，该基因在其中一些细胞中被打开，他们发现沉默该基因可以增强细胞对免疫治疗的敏感性。

摘要：

研究人员发现，癌细胞的免疫逃避基因的表达可能会使细胞不受免疫治疗的影响，或在治疗过程中产生耐药性；
在多个临床前模型中，沉默该基因或阻断其表达蛋白可增强癌细胞对免疫治疗的敏感性

免疫检查点抑制剂是促进免疫系统对各种癌症反应的重要药物，但一些患者的癌细胞不受药物影响或在治疗过程中产生耐药性。

麻省总医院(MGH)布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)的研究人员最近发现了一种免疫逃避基因，该基因在其中一些细胞中被打开，他们发现沉默该基因增强了细胞对免疫治疗的敏感性。

该基因编码一种名为TANK-binding kinase 1 (TBK1)的蛋白质，这是一种多功能酶，在协调针对病毒和其他入侵病原体的先天免疫反应中起着公认的作用。

在《自然》杂志上发表的一项研究中，由通讯作者Russell W. Jenkins博士（MGH癌症研究中心调查员、哈佛医学院医学助理教授和Broad研究所副成员）和Robert T. Manguso博士（也是MGH癌症研究中心调查员、哈佛医学院医学助理教授和Broad研究所副成员）领导的一项研究，发现沉默TBK1基因能增强细胞对免疫疗法的敏感性。

此外，在癌症小鼠模型中，用一种阻断TBK1蛋白活性的药物抑制剂治疗，克服了肿瘤对免疫治疗的抵抗，而不会导致体重减轻或其他全身毒性迹象。这种策略也适用于新型的基于患者的肿瘤模型，包括所谓的患者来源的器官型肿瘤球状体(patient-derived organotypic tumor spheroids，PDOTS，生物通注)，这是一种“活体切片”，包含患者自己的癌细胞和免疫细胞。

研究小组发现，从机制上讲，阻断TBK1可以通过使肿瘤细胞对包括肿瘤坏死因子和干扰素在内的免疫分子的作用增敏，从而增强对免疫治疗的反应。

“TBK1的缺失会增强免疫治疗，这是违反直觉的，因为这种蛋白质通常被认为会促进炎症。关闭它应该会降低肿瘤对治疗的敏感性，而不是增强。然而，我们发现关闭TBK1会重新编程肿瘤细胞对细胞因子免疫信号的反应，导致它们死亡。在这种情况下，后一种效应变得至关重要。”

Jenkins说:“我们的研究结果表明，靶向TBK1是克服癌症免疫治疗耐药性的一种新颖而有效的策略。我们的工作还提供了一个框架，利用遗传和药理学工具的组合，在多个模型系统中评估其他潜在的免疫逃避靶标。”