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加州大学圣地亚哥分校的科学家们发现了一个对胰腺肿瘤发生至关重要的分子途径。这一发现可能会激发针对肿瘤形成和扩散早期阶段的新化疗药物
图片:肿瘤启动细胞(蓝色)产生含有纤维连接蛋白(粉红色)的细胞外基质，使其具有更强的耐受力、耐药性和肿瘤启动特性。
资料来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学学院
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现了一种对胰腺肿瘤发生至关重要的分子途径。这种机制也可能导致这种疾病对化疗的高耐药性和转移倾向。
这项研究发表于2022年1月16日《自然细胞生物学》，他们发现，胰腺肿瘤启动细胞必须首先通过创造自己的肿瘤促进微环境来克服局部的“隔离压力”，然后将周围的细胞招募到这个网络中。通过靶向这种肿瘤启动途径，新的治疗方法可以限制胰腺癌的进展、复发和扩散。
胰腺癌是最致命的癌症之一，众所周知对治疗有抗药性。几乎所有的患者都会经历癌症复发或转移。
在肿瘤形成的早期阶段，癌细胞(那些具有癌性突变的细胞，称为癌基因)与其他细胞和细胞外基质(包住并支持所有细胞的大分子网)的粘附性减弱。这种隔离导致局部缺氧和营养匮乏。大多数细胞无法在这种隔离压力下存活，但有一组细胞可以。
肿瘤起始细胞(tumor - initiated cells, TIC)在肿瘤的形成、复发和转移扩散中起着重要作用。它们与其他癌细胞的区别在于它们对这些早期不合格条件的适应能力。就像沙漠中的仙人掌一样，它们可以适应恶劣的环境，并为肿瘤的进一步发展奠定基础。
“我们的目标是了解这些肿瘤启动细胞具有什么特殊性质，以及我们是否可以通过破坏它们来控制癌症的生长和扩散，”资深研究作者David Cheresh博士说。
为了回答这些问题，Cheresh实验室的博士后、第一作者Chengsheng Wu博士对胰腺细胞系进行了各种形式的应激，包括低氧和低糖水平。然后他确定了哪些细胞可以适应恶劣的环境，并观察了这些细胞中哪些基因和分子被修改了。
耐受应激的肿瘤起始细胞显示肿瘤抑制microRNA miR-139-5p水平降低。这进而导致溶血磷脂酸受体4 (LPAR4)的上调，LPAR4是细胞表面的g蛋白偶联受体。
“LPAR4通常不会在快乐的细胞上发现，但它会在压力环境中被打开，帮助细胞生存，这对肿瘤启动细胞特别有利，”Cheresh说。
研究人员发现，LPAR4的表达促进了新的细胞外基质蛋白的产生，使孤立的癌细胞开始构建自己的肿瘤支持微环境。
新的细胞外基质特别富含纤维连接蛋白，这是一种与周围细胞上称为整合素的跨膜受体结合的蛋白质。一旦这些细胞上的整合素感知到纤维连接蛋白，它们就开始向细胞发出信号，表达它们自己的肿瘤启动基因。最终，这些其他细胞被招募到由肿瘤起始细胞铺设的纤维连接蛋白基质中，肿瘤开始形成。
Cheresh说:“我们的发现确立了LPAR4在胰腺肿瘤起始过程中的关键作用，并可能在其他上皮性癌症，如肺癌中发挥作用。”“这对于肿瘤启动细胞克服隔离压力并建立自己的肿瘤形成生态位的能力至关重要。”
但研究人员说，这种孤立压力并不是触发这一信号通路的唯一方式。化疗药物也被设计成使癌细胞处于压力之下。确实，Cheresh的团队发现，用标准的化疗治疗培养的肿瘤细胞和小鼠的胰腺肿瘤也导致了LPAR4的上调。研究人员说，这可能解释了这种肿瘤细胞如何产生抗压力和对药物的耐药性。
进一步的实验还表明，使用整合素拮抗剂阻断细胞利用纤维连接蛋白基质的能力逆转了LPAR4表达的抗应力益处。因此，作者认为靶向LPAR4通路或破坏纤连蛋白/整合素相互作用可能有效地预防胰腺肿瘤的生长、扩散和耐药。
“我们可以认为肿瘤启动细胞处于一种短暂的状态，可以由不同的应激源诱导，所以我们的临床目标是防止致癌细胞进入这种状态。现在我们已经确定了这种途径，我们可以评估我们可以干预的所有不同方式。”
研究人员建议，一种针对这种途径的新药可以作为一种预防疾病高风险患者的药物，或者用于预防转移可能性高的癌症病例形成新的肿瘤。
作者说，将这种新药与现有的对成熟肿瘤细胞施加压力的化疗药物配对，也可以减轻耐药性的影响，使癌症治疗更有效。
“治疗癌症有点像打地鼠游戏，”Cheresh说，“但如果我们有两到三把锤子，而且我们知道下一个痣会出现在哪里，我们就能打败这个游戏。”
原文标题：
Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation
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