Science：首次利用CRISPR-Cas9碱基编辑治疗心脏病

时间：2023年1月16日

来源：生物通

编辑推荐：

一项针对小鼠的研究表明，一种新的CRISPR-Cas9方法可以靶向心脏中的有害信号通路，从而防止缺血/再灌注损伤。研究结果表明，基因编辑可以为治疗心脏病提供一种永久性和先进的策略，心脏病是全球发病率和死亡率的主要原因，研究表明这种方法可以作为心脏病发作后立即修复心脏损伤的干预措施。

CRISPR-Cas9基因编辑正在成为基因组突变的一种前瞻性疗法。然而，目前的编辑方法主要是针对具有特定突变的相对较小的患者群。

最新研究描述了一种可能适用于广泛的心脏病患者的心脏保护策略。研究人员使用碱基编辑来消除CaMKIIδ的氧化激活位点，这是心脏疾病的一个主要驱动因素。通过来自人类诱导多能干细胞的心肌细胞中显示，编辑CaMKIIδ基因可以消除对氧化敏感的甲硫氨酸残基，保护其免受缺血/再灌注（IR）损伤。此外，在IR发生时对小鼠进行CaMKIIδ基因编辑，可使心脏从其他严重损伤中恢复功能。因此，CaMKIIδ基因编辑可能代表了一种永久性的、先进的心脏疾病治疗策略。

碱基编辑

自2012年正式进入到基因编辑这个领域以来，CRISPR–Cas9因其强大的编辑效率、简单易行的操作而深受科研工作者的青睐，其有效性也在各个物种的实验中得到了印证。然而，当人们把目光聚焦在人类遗传病的治疗方向上时，这个强大工具却显得有些“力不从心”。人类遗传病中的大部分都是由于发生点突变造成的，CRISPR–Cas9在修复这些点突变时经常会出现效率偏低、生物安全性低等问题，而这一僵局直到Base Editor的出现才得以打破。

Base editing是基于CRISPR开发出的单碱基编辑技术，由哈佛大学刘如谦教授团队于2016年率先开发，旨在治疗单碱基突变引发的疾病如早衰和镰刀形贫血症。2017年，来自于刘如谦实验室的Nicole Gaudelli开发出第一个腺嘌呤碱基编辑工具(Adeninebase editors, ABEs），创造性的实现了A/T 碱基到G/C碱基的化学转换。

心脏病治疗

这种技术已显示出作为一种治疗遗传性疾病的治疗方法的前景。

缺血再灌注损伤(IR)，即缺氧后发生的组织损伤，可在各种损伤后观察到，包括常见的损伤，如心脏病发作或中风。在这种损伤中起作用的一个关键蛋白是钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ（CaMKIIδ）。

在最新研究中，Simon Lebek, Eric Olson等人展示了一种CRISPR-Cas9基因编辑疗法，可治疗一系列心脏病患者。IR损伤是一种发生在各种心血管损伤后的组织损伤，包括中风和心脏病发作。已知Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶IIδ (CaMKIIδ)的慢性过度激活会导致人类和小鼠的几种心脏疾病，包括IR损伤。甲硫氨酸残基氧化促进CaMKIIδ过度激活。

研究人员发现，在小鼠模型中，使用CRISPR-Cas9腺嘌呤碱基编辑来消除心肌细胞中CaMKIIδ基因的氧化激活位点，可以保护心肌细胞免受IR损伤。更重要的是，他们发现，在红外损伤后不久向小鼠注射基因编辑试剂，可以使动物在严重损伤后恢复心脏功能。