新的结合细菌和宿主靶向治疗万古霉素耐药细菌感染

时间:2023年3月16日
来源:AAAS

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抗菌素耐药性(AMR)是当今全球十大公共卫生威胁之一,预计到2050年,亚太地区将占全球与AMR相关死亡的47%。为了应对这一日益严重的威胁,开发能够克服耐药性的抗菌素,以及增强免疫系统的宿主定向疗法,一直是研究人员抗击抗生素耐药性的重点。

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A confocal microscopy image of macrophages treated with MTX (cyan) that have eaten bacteria (magenta)    

MTX(青色)处理的巨噬细胞的共聚焦显微镜图像,这些巨噬细胞吃掉了细菌(洋红色)

资料来源:新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART)

  • 具有免疫刺激和克服细菌耐药性潜力的抗微生物药物正在成为对抗抗微生物药物耐药性的重要替代方法

  • 这种新型联合疗法将米托蒽醌(MTX)和万古霉素结合起来,针对耐抗生素病原体和宿主免疫系统,以对抗万古霉素耐药性

  • 甲氨蝶呤是一种很有前途的化合物,可以增强宿主的免疫系统,使其能够更有效地清除细菌感染,并改善感染伤口的愈合

来自新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART)(麻省理工学院在新加坡的研究企业)抗菌素耐药性跨学科研究小组(IRG)的研究人员,与新加坡环境生命科学工程中心(SCELSE)、南洋理工大学(NTU)、麻省理工学院(MIT)和日内瓦大学合作,开发了一种使用抗癌剂的新型联合疗法。米托蒽醌(MTX)与抗生素万古霉素一起用于治疗对万古霉素耐药的细菌,也称为耐万古霉素粪肠球菌(VRE)。该疗法独特地针对VRE和宿主,刺激宿主免疫系统更有效地清除细菌感染,加速感染伤口愈合。

抗菌素耐药性是一个重大的全球卫生问题,仅在2019年就导致495万人死于与抗菌素耐药性相关或与之相关的感染。到2050年,如果不立即采取协调行动避免潜在的耐药性危机,预计亚太地区将占全球抗生素耐药性相关死亡的47%。为了应对这一日益严重的健康威胁,正在开发治疗细菌感染的创新新方法,包括使用可克服耐药机制的抗菌素和增强人类先天免疫系统以对抗细菌感染的宿主导向疗法。

VRE是一种“难以杀死”的细菌,因为它对抗生素的耐药性不断增强,可能导致严重的感染,包括尿路、血液和与导管或手术相关的伤口感染。VRE感染的治疗带来了重大挑战,因为这种细菌对万古霉素(一种通常用于治疗革兰氏阳性细菌引起的心内膜炎、皮肤、胃和肠道感染的抗生素)和其他常用抗生素表现出耐药性。

在这项研究中,研究小组在体外和体内测试了MTX对VRE的有效性和抗生素活性。尽管VRE对万古霉素具有耐药性,但发现MTX在万古霉素存在的情况下更有效地抑制VRE的生长。这一结果是由于MTX和万古霉素之间的协同关系,通过降低杀死VRE所需的万古霉素浓度,使VRE对万古霉素更加敏感。研究还表明,MTX通过增强巨噬细胞的能力来促进伤口愈合,巨噬细胞是一种白细胞,可以杀死微生物,清除死亡细胞,并刺激其他免疫细胞的作用,以抵抗VRE感染,并通过招募更多的免疫细胞到感染部位。

在科学杂志《科学进展》上发表的一篇题为“Mitoxantrone Targets Both Host and Bacteria to Overcome Vancomycin Resistance in Enterococcus faecalis”的论文中,研究表明,通常用于治疗急性白血病、前列腺癌和乳腺癌以及多发性硬化症的甲氨蝶呤是一种针对VRE的强大抗生素。它与万古霉素协同工作,促进巨噬细胞招募和杀菌活性,并具有巨大的潜力作为双重细菌和宿主靶向治疗克服VRE。

“面对抗菌素耐药性的全球健康威胁,必须有创新和有效的解决方案来对抗细菌感染。通过我们的研究,我们发现MTX和万古霉素之间的强效组合,对抑制VRE的生长非常有效。此外,它还具有增强宿主免疫系统的能力,通过将更多的免疫细胞带到感染部位,并使免疫细胞更好地杀死细菌,从而促进伤口愈合,”该论文的共同通讯作者、SMART AMR的首席研究员、麻省理工学院科赫综合癌症研究所的生物学教授陈建珠博士分享道。

“VRE感染的治疗方案受到严重限制,因为它对包括万古霉素在内的许多传统抗生素具有固有和获得性耐药性。该论文的第一作者、SMART AMR的博士后研究员Ronni da Silva博士说:“我们的团队在发现米托蒽醌作为一种针对VRE的高效双细菌和宿主靶向疗法方面取得了突破,这代表着在对抗VRE感染方面向前迈出了一大步。”

研究人员正在继续进行进一步的临床前研究,为临床试验做准备,特别针对慢性糖尿病伤口感染的局部治疗方法的开发。该论文的共同通讯作者、SMART AMR的首席研究员、日内瓦大学教授Kimberly Kline博士补充说:“我们的研究为探索利用米托蒽醌治疗细菌感染的潜在影响奠定了重要的基础。随着我们继续通过进一步研究探索其全方位的应用,我们的目标是在未来通过新的创新疗法来克服万古霉素耐药性,从而带来革命性的变化。”

该研究由SMART进行,并由新加坡国家研究基金会(NRF)在其卓越研究和技术企业校园(CREATE)计划下提供支持。麻省理工学院、巴黎理工学院、南洋理工大学和日内瓦大学的研究人员贡献了重要的科学投入,协助项目开发,进行数据分析并进行实验。

文章标题

Mitoxantrone targets both host and bacteria to overcome vancomycin resistance in Enterococcus faecalis

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