基础医学研究所张宏冰团队发现β-catenin活化突变引起肝癌代谢异常并提出肝癌靶向治疗新策略

时间：2023年3月26日

来源：北京协和医学院

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北京时间2 022 年9月 20 日，中国医学科学院基础医学研究所张宏冰团队在PNAS《美国国家科学院院刊》发表了题为“ Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer ”（致癌的β-catenin刺激的 AKT2-CAD 介导的嘧啶合成可作为肝癌的治疗靶点）的论文, 报道了致癌的连环蛋白β1 ( β-catenin ) 激活的丝氨酸/苏氨酸激酶2 ( AKT2 ) -氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨酰化酶、二氢乳糖酶 ( CAD ) 介导的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱点

北京时间2022年9月20日，中国医学科学院基础医学研究所张宏冰团队在PNAS《美国国家科学院院刊》发表了题为“Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer”（致癌的β-catenin刺激的AKT2-CAD介导的嘧啶合成可作为肝癌的治疗靶点）的论文,报道了致癌的连环蛋白β1(β-catenin)激活的丝氨酸/苏氨酸激酶2(AKT2)-氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨酰化酶、二氢乳糖酶(CAD)介导的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱点。

肝癌为我国第四常见恶性肿瘤，占世界一半以上的病例数。肝癌具有发生隐匿、恶性程度高、发展迅速、预后差等特点。由于对肝癌的病理机制不甚明确，缺乏有效的靶向治疗，在我国是仅次于肺癌的第二大肿瘤致死病因，严重危及人民生命，亟需发现治疗靶点，开发新药物，从而进行个体化治疗。

肝脏是机体主要的代谢器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突变会改变代谢，以满足不受抑制的细胞增殖和肿瘤生长对营养和生长的需求。β-catenin编码基因(CTNNB1)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤—肝母细胞瘤和成人肝脏恶性肿瘤—肝细胞肝癌中突变频率最高的原癌基因，肿瘤蛋白53编码基因(TP53)则是肝癌中最常见突变的抑癌基因。本研究团队探索了β-catenin功能获得性突变在肝癌发生中的作用和病理机制，发现突变活化的β-catenin不仅引发肝脏肿瘤发生，而且加剧了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介导的肝癌发展。并且揭示了促进嘧啶从头合成是β-catenin突变细胞系和肝脏的主要代谢异常。致癌β-catenin刺激AKT2转录，然后AKT2激活嘧啶从头合成限速酶CAD，促进核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成轴特异抑制β-catenin突变细胞增殖和肿瘤形成。因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治疗β-catenin突变型肝癌和其它肿瘤。