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研究人员设计了一种分子，可以减缓SARS-CoV-2中一种更危险成分的影响——一种被称为蛋白酶的酶，它可以切断免疫系统的通信，并帮助病毒复制。虽然研发药物还有很多工作要做，但科学家们已经可以开始想象这种药物的样子了——这要感谢与蛋白酶结合的分子的新图像。
图片:SARS-CoV-2会产生一种叫做蛋白酶的危险酶，这种酶有助于病毒复制，也会使免疫系统的信息传递系统失效。在这里，病毒的主要蛋白酶之一PLpro抓住了一个旨在减缓PLpro的新分子。
图源:(Greg Stewart/SLAC国家加速器实验室)
研究人员设计了一种分子，可以减缓SARS-CoV-2中一种更危险成分的影响——一种被称为蛋白酶的酶，它可以切断免疫系统的通信，并帮助病毒复制。
虽然研发药物还有很多工作要做，但科学家们已经可以想象这种药物的样子了，这要感谢与蛋白酶结合的分子的新图像。
斯坦福大学化学和系统生物学Suman Pokhrel说，“我们一直在寻找一种像这样有效的分子，能成为这个发现团队的一员真的很令人兴奋，这让我们开始想象一种新的抗病毒药物来治疗COVID-19。”
为了观察被蛋白酶抓住的分子的原子结构，研究人员用美国能源部SLAC国家加速器实验室的斯坦福同步辐射光源(SSRL)产生的明亮x射线照射了两者的晶体样本。这些x射线揭示了分子是如何与蛋白酶结合的。来自斯坦福大学SLAC、能源部橡树岭国家实验室和其他机构的研究小组今天在《自然通讯》上发表了他们的研究结果。
“我们设计了分子，并使用计算方法来预测它们如何与酶相互作用，”ORNL高级科学家和该项目的负责人杰里·帕克斯(Jerry Parks)说。“ORNL的科学家、大学和工业界的合作者通过实验测试了这些分子，以确认它们的有效性。然后SLAC的团队成员解决了晶体结构，证实了我们的预测，这对我们继续改进分子很重要。”
抓住一种蛋白酶
在SARS-CoV-2感染细胞后，病毒劫持宿主机制并开始产生多蛋白，多蛋白是连接在一起的长链蛋白质。但在病毒感染其他人之前，这些多蛋白需要被切成更小的碎片。
为了切割多蛋白，病毒调用两种主要的蛋白酶，Mpro和PLpro，它们切断蛋白质串。但这些蛋白酶有双重作用:它们也会吞噬你的免疫系统需要交流的其他有用蛋白质。
SSRL的首席科学家、该研究的合著者Irimpan Mathews说，“目前，我们有抗病毒药物Paxlovid来阻止Mpro，但我们没有任何东西来阻止PLpro，如果我们开发出一种像Paxlovid这样的药物来阻止PLpro，我们就能很好地处理感染后的病毒。”
PLpro对科学家来说比较棘手，因为与Mpro不同，它具有高度的灵活性和狭窄的凹槽。这种形状更难结晶，来自晶体样本的信息在现代药物设计中至关重要。
Pokhrel说:“如果没有晶体样本，我们就无法拍摄PLpro的清晰照片。如果你不知道PLpro长什么样，就很难发明药物来阻止它。你可以盲目地设计一种药物，但这比你知道它的样子要困难得多”。
SLAC和斯坦福大学教授、联合资深作者Soichi Wakatsuki说，为了种植这种晶体，研究人员依靠了很多耐心、毅力和好运。
Wakatsuki说:“使蛋白酶和分子结晶是这项工作的一个真正突破。”“我们现在可以继续修改分子，使其更好地与PLpro结合。”
PLpro独特的形状也意味着研究人员需要一种适合其狭窄凹槽的分子。为了制造这样一种分子，该团队从一种名为GRL0617的现有化合物开始。然后，他们将分子扩展到一个细长的部分，上面覆盖着一个化学基团，可以与蛋白质反应形成永久的键。通过考虑几种扩展，ORNL的研究人员将原始分子转化为一种可以更紧密地附着在PLpro上的形状，研究人员仍在努力改进他们的设计。
“我们采用了一种现有的化合物，并对其进行了修饰，使其与PLpro的结合更强，”ORNL化学家、主要作者布莱恩·桑德斯说。“我们现在正在尝试创造更好的化合物，可以作为药丸服用，更不易在体内分解。”
未来抗病毒设计
尽管这种新分子减缓了PLpro的蛋白质切割活性，但在他们的研究成果转化为一种新的抗病毒药物之前，研究人员仍然有几个重要的问题需要回答。例如，他们必须确保这种药物不会干扰我们体内与PLpro相似的其他有益蛋白质。
斯坦福大学本科生、该研究项目实习生Manat Kaur说:“我们体内有许多蛋白质具有与PLpro类似的功能，所以我们必须小心避免阻塞这些蛋白质。”“当你开始思考这个挑战时，你就会意识到这项努力有多少层复杂性。”
尽管如此，由于他们在研究PLpro时开发的研究过程，这一结果使研究小组更有信心，他们将来可能能够设计针对其他病毒的药物。例如，他们与能源部其他国家实验室和大学的专家进行了有效的合作，以开发这种分子。这种合作的努力可以帮助他们将他们的策略应用于未来的病毒——识别一个新的原型或获取一个已知的原型分子，了解它如何与目标结合，并对其进行修改以使其更有效。
Pokhrel说:“我们用来攻击PLpro的分子可能对其他病毒不起作用，但我们开发的过程是无价的。”“这种方法可以用来帮助制造抗病毒药物，以阻止下一代疫情的爆发。”
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