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随着进一步的发展，可编程系统可用于包括基因和癌症治疗在内的一系列应用。
麻省理工学院麦戈文大脑研究所以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员利用一种天然细菌系统开发了一种新的蛋白质传递方法，这种方法在人类细胞和动物中都起作用。今天发表在《Nature》杂志上的这项技术，可以通过编程将各种蛋白质(包括用于基因编辑的蛋白质)传递到不同类型的细胞中。该系统有可能成为一种安全有效的基因疗法和癌症疗法。
由麻省理工学院副教授Feng Zhang（张锋）领导，他是麦戈文研究所的研究员和布罗德研究所的核心成员，该团队利用了由细菌产生的微小注射器状注射结构，该结构自然地与昆虫细胞结合，并将蛋白质有效载荷注入其中。研究人员使用人工智能工具AlphaFold设计这些注射器结构，将一系列有用的蛋白质输送到人类细胞和活小鼠细胞中。
“治疗分子的输送是医学的一个主要瓶颈，我们需要一个深入的选择平台来让这些强大的新疗法进入体内正确的细胞，”麻省理工学院的詹姆斯和帕特里夏·普瓦特拉斯神经科学教授张锋说。“通过学习自然界如何运输蛋白质，我们能够开发出一个新的平台，帮助解决这一差距。”
“这是蛋白质工程如何改变自然系统生物活性的一个非常漂亮的例子，”该研究的第一作者、麻省理工学院生物工程研究生、张实验室的成员Joseph Kreitz说。“我认为它证实了蛋白质工程是生物工程和新治疗系统开发的有用工具。”
共生细菌使用大约100纳米长的注射器状机器将蛋白质注入宿主细胞，以帮助调整周围环境的生物学，提高它们的生存能力。这些机器被称为细胞外收缩注射系统(eCISs)，由收缩鞘内的刚性管组成，在管的末端推动尖刺穿过细胞膜。这迫使管道内的蛋白质货物进入细胞。
eCISs一端的外侧是尾纤维，它能识别细胞表面的特定受体并附着在细胞上。先前的研究表明eCISs可以自然地靶向昆虫和小鼠细胞，但Kreitz认为，通过重新设计尾部纤维，使其与不同的受体结合，有可能对其进行修改，将蛋白质输送到人类细胞。
利用AlphaFold(通过氨基酸序列预测蛋白质结构)，研究人员重新设计了由Photorhabdus细菌产生的eCISs的尾纤维，以与人类细胞结合。通过重新设计复合物的另一部分，科学家们诱使注射器输送他们选择的蛋白质，在某些情况下效率非常高。
研究小组制作了针对表达EGF受体的癌细胞的eCISs，结果显示，它们几乎杀死了100%的细胞，但对没有受体的细胞没有影响。尽管效率在一定程度上取决于该系统的目标受体，但Kreitz说，这些发现证明了该系统在经过深思熟虑的工程设计后的前景。
研究人员还使用eCISs将蛋白质输送到活小鼠的大脑中，在那里它不会引起可检测到的免疫反应，这表明eCISs有一天可以被用于安全地向人类输送基因疗法。
包装的蛋白质
Kreitz说eCISs系统是多功能的，该团队已经使用它来运送一系列货物，包括碱基编辑蛋白(可以对DNA进行单字母改变)，对癌细胞有毒的蛋白质，以及Cas9，一种用于许多基因编辑系统的大型DNA切割酶。在未来，Kreitz说，研究人员可以设计eCISs系统的其他组件来调整其他属性，或传递其他货物，如DNA或RNA。他还想更好地理解这些系统在自然界中的功能。
“我们和其他人已经证明，这种类型的系统在整个生物圈中具有令人难以置信的多样性，但它们的特征并不是很好，”Kreitz说。“我们相信这种类型的系统在生物学中扮演着非常重要的角色，而这些角色还有待探索。”
"Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system"
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