ATX表观遗传调控新机制及其在肿瘤治疗中的作用

时间：2023年5月30日

来源：北京师范大学生命科学学院

编辑推荐：

2023 年 5 月 24 日，北京师范大学生命科学学院张俊杰教授团队在 Cancer Letters 在线发表了题为 “Combined inhibition of EZH2 and the autotaxin-LPA-LPA2 axis exerts synergistic antitumor effects on colon cancer cells” 的研究论文

Autotaxin（ATX）是由ENPP2基因编码的分泌型糖蛋白，是胞外溶血磷脂酸（LPA）产生的关键酶。LPA 作为一种生物活性脂类，作用于细胞膜表面的LPA 受体（LPA1-6），激活多种胞内信号通路，并调控增殖、迁移和侵袭等细胞活动。ATX-LPA 轴在肿瘤发生发展中发挥关键作用，被认为是肿瘤治疗的靶点。人们对ATX表达的调控机制尤其是表观遗传调控机制仍知之甚少，因此探究ATX表达的表观遗传调控机制，对全面了解肿瘤发生发展和研发肿瘤治疗新策略具有重要意义。

PRC2复合体由四种核心亚基EZH2、SUZ12、EED、RBAP46/RBAP48 组成，可以催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），从而参与基因的转录抑制，是重要的表观遗传调控机制之一。EZH2是PRC2中发挥催化活性的关键亚基，EZH2的功能异常与癌症发生、肿瘤免疫及耐药性有关。多种 EZH2 抑制剂已被用来进行临床试验，并表现出有效的抗肿瘤作用，然而EZH2抑制剂对结肠癌肿瘤的抑制效果较为有限。

2023年5月24日，北京师范大学生命科学学院张俊杰教授团队在Cancer Letters在线发表了题为“Combined inhibition of EZH2 and the autotaxin-LPA-LPA2 axis exerts synergistic antitumor effects on colon cancer cells”的研究论文。该研究发现，在结肠癌临床样本中EZH2与ATX的表达水平呈负相关；进一步的研究表明EZH2/PRC2通过在ATX启动子上催化H3K27me3的形成来抑制ATX的表达，且这一过程是通过MTF2的招募EZH2/PRC2来实现。体外和体内实验表明，EZH2抑制剂和ATX抑制剂的联合使用可以显著抑制结肠癌肿瘤细胞的增殖，且LPA2的敲除增强结肠癌肿瘤细胞对EZH2抑制剂的敏感性。该研究阐释了EZH2/PCR2介导的ATX表观遗传调控新机制，揭示了共同靶向EZH2和ATX-LPA-LPA2轴在抑制结肠癌细胞增殖中的协同作用，为研发结肠癌治疗新策略提供了理论依据。