编辑推荐：
一种实验性“诱饵”在小鼠中提供了长期保护，使其免受大流行病毒的感染。
一项新的研究发现，一种实验性的“诱饵”在小鼠身上提供了长期保护，使其免受流感大流行病毒的感染。
由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导，这项工作是基于导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2如何利用其刺突蛋白附着在人类肺部细胞表面的蛋白质上。一旦附着在这种称为血管紧张素转换酶2 (ACE2)的细胞表面蛋白上，病毒刺突就会将细胞拉近，使病毒能够进入细胞并劫持其机制来复制病毒。
在大流行的早期，制药公司设计了单克隆抗体来附着在刺突上并中和病毒。在感染后不久对患者进行治疗，成功地预防了住院和死亡。然而，病毒通过随机的基因变化(突变)迅速进化，改变了刺突的形状，足以逃避治疗性单克隆抗体的组合。因此，这种能够中和早期变异的抗体，在对抗最近的δ和组粒变异时的效力降低了约300倍。
本周发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)网络版上的这项研究描述了一种病毒无法逃脱的替代方法。它使用了ACE2的一个版本，ACE2是病毒附着的表面蛋白，与自然的细胞结合版本不同，它与细胞表面分离。这种自由漂浮的“诱饵”通过它的尖刺与病毒结合，这样它就不能再附着在气道细胞上的ACE2上。与单克隆抗体不同(单克隆抗体的形状是干扰特定的刺突形状)，诱饵抗体模仿刺突的主要目标，并且病毒不能轻易地进化脱离与ACE2的结合而仍然入侵细胞。
用诱饵进行治疗，无论是通过注射还是在鼻子里滴入飞沫，当研究小鼠在实验室中被致命剂量的SARS-CoV-2感染时，都能保护100%的小鼠。这种诱饵将小鼠体内的病毒载量降低了10万倍，而暴露于非主动对照治疗的小鼠则死亡。对已经感染SARS-CoV-2的小鼠进行诱饵治疗，导致病毒水平迅速下降并恢复健康。研究人员说，这表明诱饵可以作为感染后的有效治疗，类似于单克隆抗体。
“我们的研究值得注意的是，我们使用无害的腺相关病毒或AAV载体来传递诱饵，这是一种基因疗法，在以前的研究中发现对人类使用是安全的，”高级研究作者Nathanial Landau博士说，他是NYU Langone Health微生物学系教授。“病毒载体指示体内的细胞产生诱饵，这样鼠或人就可以长期受到保护，而不需要持续治疗。”使用这种载体，这种治疗方法不仅使细胞制造诱饵，而且使其持续制造几个月，甚至可能持续数年。
重要的是，疫苗传统上包含了它们旨在预防的病毒的无害部分，如果一个人以后接触到这些部分，就会引发保护性免疫反应。然而，如果一个人的免疫系统受到癌症等疾病的损害，或者接受移植手术的患者接受了抑制免疫反应的药物治疗，疫苗的效果就会降低。诱骗方法对全球免疫功能低下患者可能非常有价值，Landau补充说。
未来的大流行
在这项新研究中，研究小组对一个自由的ACE2受体分子进行了关键的改变，然后将其与尖刺结合的部分融合到抗体的尾部，目的是加强其抗病毒效果。将ACE2附着在抗体片段上，形成团队所说的“ACE2微体”，增加了分子在组织中存在的时间(半衰期)。这种结合还导致分子形成二聚体，镜像分子对，增加诱饵附着在病毒刺突上的强度。
无论是通过肌肉注射，还是通过鼻腔飞沫注射，该研究的AAV载体都为小鼠提供了长期的COVID感染保护，包括目前的Omicron变体。
即使另一种冠状病毒(鸟类、蝙蝠或猿类中常见的一种病毒)在未来被转移到人类身上，这种方法也有望有效，这种情况被称为“人畜共患病”。只要未来的病毒也使用ACE2靶向细胞，这种诱饵就可以在疫情爆发后很快“现成”。Landau说，如果这种病毒以某种方式将其受体转换为肺细胞表面上的一种不同的蛋白质，那么这种诱饵就可以被修改以靶向这种新病毒。
与Landau一起，这项研究的作者是纽约大学格罗斯曼医学院微生物系的Takuya Tada和Julia Minnee。这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助。
Vectored immunoprophylaxis and treatment of SARS-CoV-2 infection in a preclinical model
生物通微信公众号
生物通 版权所有
