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对检查点阻断反应良好的患者的遗传学分析揭示了免疫T细胞中easx11基因的突变。在模型系统中，破坏T细胞中的asx11基因增强了对免疫检查点阻断的反应并改善了长期的肿瘤控制。
利用患者自身免疫系统来治疗疾病的免疫疗法，在一些癌症患者中显示出希望，但在大多数患者中并不奏效。圣犹达儿童研究医院及其同事的一项新研究发现，破坏T细胞中的Asxl1基因，可以提高对一种称为免疫检查点阻断的免疫疗法的敏感性，并改善模式系统中的长期肿瘤控制。研究结果发表在今天的《科学》杂志上。
免疫系统的细胞使用“检查点”或信号来告诉它们如何对患病细胞或病原体作出反应。肿瘤可以劫持这些检查点来关闭免疫系统，帮助癌细胞隐藏和生存。免疫检查点抑制剂或阻断物可以阻止肿瘤的抑制作用，帮助免疫系统发现并杀死癌细胞。
“我们发现破坏T细胞中的Axsl1基因导致对免疫检查点封锁的更好反应，”St. Jude骨髓移植和细胞治疗部门的资深通讯作者Caitlin Zebley医学博士说。
遇到太多肿瘤细胞碎片的T细胞也会精疲力竭，失去杀死癌细胞的能力。研究人员表明，去除Asxl1可以防止T细胞衰竭，从而实现长期的免疫反应。
“我们发现Asxl1控制表观遗传检查点，该检查点加强了T细胞的最终分化进入耗尽状态。当T细胞分化通过这个检查点时，它们对免疫治疗基本上是无用的，我们发现这种分子检查点是该领域的一个关键进步，因为它现在允许我们进一步设计具有持久抗肿瘤反应的T细胞。”圣裘德免疫学系的共同通讯作者Ben Youngblood博士说。
为了获得这一发现，需要免疫细胞信号传导和免疫治疗方面的专业知识，以及来自已成功接受免疫检查点阻断治疗的患者的样本，这突出了科学研究中合作的重要性。
免疫疗法挽救了无数人的生命。今天的研究结果证明了表观遗传学如何进一步改善这些强大的治疗方法，以帮助更多的人，我们很高兴能支持这项重要的工作，这凸显了我们共同应对癌症的巨大合作力量。”共同作者Peter A. Jones博士说，他是Van Andel研究所总裁兼首席科学官，也是Van Andel研究所对抗癌症表观遗传学梦之队的共同领导人，他提供了接受免疫治疗的患者的数据。
逆向工程免疫治疗成功
免疫检查点阻断在一部分癌症患者中非常有效，有时甚至可以治愈，这一发现为James P. Allison和Tasuku Honjo赢得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。但这种方法并不适用于所有患者。因此，Youngblood, Zebley和他们的同事检查了应答者的遗传学，以找出对免疫检查点封锁有反应的个体的生物学差异。
Zebley说:“我们观察了一小群骨髓增生异常综合征患者，他们在接受特定检查点抑制剂治疗后，长期生存率显著提高。我们在所有这些患者的T细胞中发现了ASXL1突变，并决定进一步研究。”
研究人员随后通过去除小鼠T细胞中的Asxl1。他们发现，在检查点阻断期间，与Asxl1完好无损的小鼠相比，这些小鼠的免疫系统能够更好地控制肿瘤，并且持续时间更长。进一步的研究表明，去除Asxl1可以通过保留一小群T细胞来改善治疗，这些T细胞避免了衰竭，并在一年内保持其抗癌作用。
Zebley说:“我们发现Asxl1破坏赋予T细胞优越的长期治疗潜力，这可能是未来设计基于T细胞的免疫疗法的一个有希望的策略。”
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