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当一个基因产生过多的蛋白质时，它会对大脑的发育和功能造成毁灭性的后果。染色质解旋酶DNA结合基因（CHD2）蛋白质分泌过量的患者会患上一种罕见而严重的神经发育障碍，导致他们只能坐在轮椅上，不能说话，智力发育严重迟缓。
研究的重点是导致自闭症和癫痫的“金发姑娘基因”CHD2
长链非编码RNA CHASERR的缺失会在细胞中产生过多的CHD2蛋白，导致患者只能坐在轮椅上，不能说话，智力发育迟缓
研究中患者的父亲：“我们直觉上认为这不仅仅是艾玛的问题。”
“令人难以置信的是，我们只知道人类基因组的1%是做什么的。”
当一个基因产生过多的蛋白质时，它可能会对大脑的发育和功能造成毁灭性的后果。染色质解旋酶DNA结合基因（CHD2）蛋白质分泌过量的患者会患上一种罕见而严重的神经发育障碍，导致他们只能坐在轮椅上，不能说话，智力发育严重迟缓。
现在，美国西北医学院、麻省理工学院博德研究所和哈佛大学的科学家们发现了一种RNA，它的作用就像汽车的刹车一样，可以控制基因产生多少蛋白质。西北大学医学的一项新研究报告称，在患有这种罕见疾病的患者中，一种名为CHASERR （CHD2邻近的抑制调节RNA）的长链非编码RNA被删除——“脚”被从“刹车”上取下——CHD2蛋白的生产进入超速状态。
这项研究将于10月23日发表在《New England Journal of Medicine》上。
虽然大多数RNA制造蛋白质，但长链非编码RNA不制造蛋白质，但对调节基因活性至关重要。长链非编码RNA存在于所谓的“狂野西部”（99%）人类基因组中，目前尚未得到充分研究。
这一发现不仅对癫痫和自闭症等神经发育障碍患者具有治疗意义，而且还强调了探索人类基因组中未被充分研究的非编码区域的必要性。
该研究的通讯作者Gemma Carvill说：“有数千种长链非编码RNA，但在这项研究之前，我们不知道它们的作用。我们在这项研究中了解到的一件事是，删除一种特定的长非编码RNA会改变一种名为CHD2的特定基因的表达。我们称CHD2为‘金发姑娘基因’，因为太少和太多都不好。完全没有理由认为这是一个孤立的病例，但更有可能的是，这些长链非编码RNA和非编码区域在人类疾病中有更广泛的影响。”
这项研究特别关注导致自闭症和癫痫的CHD2基因。2013年，Carvill及其同事发现，在一部分癫痫和自闭症患者中，CHD2基因产生的蛋白质太少。
然而，这项新研究检查了三名CHD2基因产生过多蛋白质的患者。这三名患者的共同点是长链非编码RNA CHASERR的缺失。
Carvill说，未来试图操纵CHASERR的研究可能会成功地控制CHD2蛋白的产生量，从而为患者带来更有效的治疗。
尽管魏茨曼研究所的Igor Ulitsky之前在鼠身上的研究发现了CHASERR缺失与CHD2蛋白产生量之间的联系，但这是第一次在人类身上发现这种联系。Ulitsky是长链非编码RNA的生物学专家，也是这篇论文的作者之一。
“通过三个病人，我们最终能够将其归类为一种新的疾病，”共同资深作者Anne O'Donnell-Luria说，她是布罗德孟德尔基因组学中心的联合主任，也是布罗德研究所的成员，波士顿儿童医院的临床遗传学医生，哈佛医学院儿科助理教授。“我们在这里发现的独特机制表明，仍有更多的长非编码RNA隐藏在罕见的遗传疾病中，这可能会为许多仍在等待罕见疾病诊断的家庭带来答案。”
艾玛的故事
8岁的艾玛·布罗德本特（Emma Broadbent）是这项研究确定的三名患者中的第一位。她坐轮椅，不能说话，使用喂食管，有严重的智力迟缓。当她的父亲布莱恩·布罗德本特（Brian Broadbent）通过基因组测序得知艾玛缺失了CHASERR时，他开始在网上搜索研究CHD2的人。他最终与Carvill和全球其他科学家取得了联系，由此产生的研究小组能够识别出另外两名患有CHASERR缺失的患者。
“艾玛遭受了很多痛苦，这给她的生活增添了目标，因为她在帮助科学，”该研究的合著者Brian说。“我们觉得我们有责任尽可能地推动这一进程，因为这将影响未来的孩子。这只是一些可能非常重要的事情的皮毛。我们直觉上明白，这不仅仅是艾玛的问题。”
对人类基因组的“狂野西部”进行测序
今天，当有人接受基因检测以确定可能与遗传失调或疾病有关的变异或变化时，他们首先接受基因面板或外显子组测序——这只关注人类基因组中编码蛋白质的1%。Carvill说：“令人难以置信的是，我们只知道人类基因组的1%的功能，而我们对其他99%的功能知之甚少。我们忽略了它，我们的研究强调了为什么我们不应该这样做。”
如果科学家在外显子组测试后没有发现遗传紊乱或疾病，那么他们可以进行基因组测试。但由于对全基因组的功能知之甚少，解释这些发现可能具有挑战性。
Carvill说：“我们目前所知道的关于疾病的一切都植根于基因的遗传变异，这是因为这种遗传变异要么破坏蛋白质的功能，要么改变蛋白质的功能，但这都是基于蛋白质的，这主要是因为我们一直在做外显子组测序。但我们知道我们仍然遗漏了一些东西，因为仍然有很大比例的儿童患有儿童癫痫和其他疾病，我们怀疑他们有遗传基础，但我们还没有找到它。”
对未来治疗的启示
目前，癫痫患者接受抗癫痫药物治疗，但这只是治疗疾病的症状，而不是根本原因。此外，30%的癫痫患者对目前的药物没有反应。理想情况下，卡维尔和她的团队希望用基因靶向疗法来治疗癫痫患者和其他与癫痫有关的疾病，以纠正根本原因：基因变化。识别控制基因表达的非编码区域，如CHASERR，是她的团队考虑利用他们对人类基因组的了解来设计基因靶向治疗的一种方式。
Neurodevelopmental Disorder Caused by De Novo Deletions in lncRNA Gene
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