一种海螺毒素可能激发新的糖尿病药物

时间：2024年11月18日

来源：Nature Communications

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海螺用类似葡萄糖调节激素的毒素击晕猎物。

尽管锥螺很小，但它们是令人生畏的猎手，它们能产生多种毒素——其中许多对药物研究很有价值——使猎物动弹不得，吓退捕食者。2015年，研究人员发现，一些物种，如Conus geographus，会产生含有con-胰岛素（con-insulin）的毒液，这种毒素可以模仿鱼类的胰岛素，并在附近的猎物中引起低血糖休克。

这些发现激发了犹他大学海伦娜·萨法维-赫米小组的博士后研究员Ho Yan Yeung对锥螺是否会产生类似鱼类激素的其他毒素进行研究。虽然非胰岛素能迅速降低血糖，但Yeung推测，另一种锥螺版本的血糖调节激素需要维持更持久的效果：保持低血糖以防止鱼逃跑。一种可以发挥这种功能的激素是生长抑素，它可以起到刹车的作用，防止血糖上升到正常水平。

为了找到这些锥螺产生的激素模拟物，萨法维的团队对地理蛇毒腺的RNA进行了测序，并使用质谱法鉴定了两种生长抑素样毒素（Consomatins G1和G2）Consomatin G1的X射线晶体学显示其结构与治疗性生长抑素类似物非常相似，值得进一步探索。

生长抑素受体（SSTR）有五种类型；人类的生长抑素与这五种都结合，而锥螺的生长抑素只与一种结合。这项发表在《Nature Communications》杂志上的研究表明，C. geography产生了一种武器化的生长抑素，它比人类的类似物更能与生长抑素受体结合这一发现可能会改善糖尿病药物的靶向性。

血糖水平主要由胰岛素和胰高血糖素的相反作用来调节——胰岛素降低血糖水平，胰高血糖素提高血糖水平。胰高血糖素受生长抑素抑制作用的调节。人的生长抑素与所有5种SSTR2结合，而药物类似物奥曲肽仅与SSTR2结合。然而，研究人员假设锥螺的生长抑素，促生长抑素G1，也可能选择性地靶向激素调节受体SSTR2，因为它的结构与奥曲肽相似。这可以帮助研究人员设计出更具体的药物来调节葡萄糖稳态，治疗生长抑素信号相关疾病，如肢端肥大症和神经内分泌肿瘤中的生长激素过量。

首先，研究人员通过合成先前鉴定的肽（Consomatin pG1）来评估Consomatin G1与所有五种SSTR受体的结合情况。该肽从锥螺毒液中分离出来，具有与生长抑素相似的氨基酸序列。研究人员发现，Consomatin pG1可以选择性地激活人类细胞中的SSTR2。SSTR2是人类和啮齿动物胰腺α细胞中高度表达的受体，被认为可以阻断胰高血糖素的释放。

接下来，Yeung想要确定这种毒素是如何影响啮齿动物组织中胰高血糖素的分泌的。她在大鼠胰腺和小鼠胰岛等组织上进行了实验。她的实验表明，Consomatin pG1非常有效，通过抑制胰高血糖素的分泌来靶向生长抑素。

在Yeung的哺乳动物细胞和组织实验中，促生长蛋白pG1与SSTR2相互作用，但杨现在想看看毒素对鱼类SSTR2受体的影响。斑马鱼表达两种SSTR2受体亚型，它们与人类单一类型的SSTR2受体同源研究人员测试了Consomatin pG1对两种鱼受体的活性。人生长抑素作为对照，激活了两个SSTR2受体。然而，令Yeung感到惊讶的是，Consomatin pG1只激活了两种受体中的一种，而粗毒C. geous则激活了两种受体。这表明天然的Consomatin G1毒素与合成的肽具有不同的化学特性。

为了确定肽和完整毒素的不同之处，研究人员从地理蛇毒液中分离出天然肽（Consomatin nG1）。然后，他们筛选了SSTR2受体高激活的肽序列。Yeung说：“事实证明，与预测的形式相比，它是一种超级巨大的毒素，而且它也经过了大量的化学修饰，这是我们完全没有预料到的。”

当Yeung将预测的毒素与天然毒素进行比较时，她观察到一种不寻常的结构。这种天然毒素有一个高度修饰的糖基化蛋白区域，与先前从鱼类胰腺中发现的糖基化生长抑素非常相似，这对于激活鱼类SSTR2受体至关重要这些发现证明了锥螺产生生长抑素的能力，这种激素与鱼类猎物的胰腺激素非常相似。

斯坦福大学（Stanford University）的生物化学家Danny Chou没有参与这项研究，他说：“这可能是纯哺乳动物激素调节捕食过程的第一个例子。”Consomatin G1的蛋白质结构为研究人员提供了对具有化学模拟的天然化合物的见解。Chou指出，这项针对毒性生长抑素的研究，是Safavi-Hemami之前的蛇毒胰岛素研究的分支，可以帮助研究人员设计潜在的治疗方法。例如，一些神经内分泌肿瘤主要表达一种受体类型，如SSTR2，而另一些则表达多个SSTR受体亚型。锥螺的生长抑素与现有的合成药物类似物非常相似，其天然特异性是一个有希望进一步探索的领域。

Yeung指出，这些锥螺是一个“宝库”，并补充说，“大自然确实为我们提供了许多不同种类的药物开发资源，我们应该继续研究所有这些神奇的有毒动物。”她认为，更多的毒素可能有助于这种葡萄糖调节狩猎策略，并继续解剖锥螺的致命毒液用于临床应用。