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这一发现有助于揭示基因调控网络，并解释遗传和环境因素如何在神经发育条件下相互作用。
帮助处理情绪的杏仁核和控制认知能力的皮质区域之间的远程连接帮助我们管理自己的行为和驾驭社会互动。
现在，科学家们已经确定了指导杏仁核及其周围区域发育中的神经元形成这些重要联系的基因。“我们已经找到了打开这个神秘区域一部分的钥匙，”耶鲁大学Nenad Sestan实验室神经科学副研究科学家、研究员Navjot Kaur说。
前额叶皮层和新皮层其他部分的神经元类型会自我分类成清晰的层，而杏仁核中的不同细胞则会混合在一起。这种混杂使得很难将一个神经元的类型与其相邻的类型分开，也很难分离出允许这些不同细胞群发育和连接的机制。
Kaur说：“这就像看着一个美丽的六层水果蛋糕，每一层都有不同的水果，你可以看到、品尝和欣赏每一层，而不是细碎的水果沙拉。”
在杏仁核基底外侧区域的细胞范围内，Kaur和她的同事们找出了哪些神经元与前额皮质形成连接。这些联系的中断与几种疾病有关，包括自闭症、精神分裂症、焦虑和抑郁。在缺少转录因子SOX4和SOX11的小鼠中，基底外侧杏仁核、屏状体和梨状皮质都出现了萎缩。过去的研究发现，SOX4和SOX11与大脑其他区域的显著发育缺陷有关。该研究小组于10月20日在bioRxiv上发表了一篇预印本。
研究小组发现，敲除这两个基因也会下调另一种转录因子TFAP2D的表达。在人类、猕猴、鸡和小鼠基底外侧杏仁核复合体及其邻近区域的大脑样本中，发育中的兴奋性神经元表达TFAP2D，暗示这些细胞将这些区域与皮质区域连接起来。
匹兹堡大学（University of Pittsburgh）神经科学助理教授Shawn Sorrells没有参与这项研究，他说：“这些进步对于理解神经发育障碍或患有神经精神疾病的成年人可能发生的变化至关重要。”
OX4和SOX11似乎调节TFAP2D的活性；例如，SOX11可以结合六种推测的TFAP2D活性增强子。
Kaur和她的同事发现，只有一个TFAP2D功能拷贝的小鼠拥有完整的基底外侧杏仁核，而那些没有功能拷贝的小鼠则没有。然而，这两种模型动物都经历了基底外侧杏仁核和前额叶皮层之间的连接中断，当动物学会将声音与轻微的足部电击联系起来时，导致条件反射性恐惧反应增加。Kaur说：“这一发现揭示了不同的解剖变异是如何在成年期产生相似的行为问题的，就像许多神经精神疾病的情况一样。”
尽管杏仁核基底外侧的兴奋性神经元是最早出生的神经元之一，但它们与前额皮质的连接是在出生后发展起来的，并在青春期继续成熟。“这种长时间的发育窗口使得这些神经元及其回路极易受到环境影响，”遗传倾向可能会加剧这种影响，Kaur补充道。
Kaur说：“如果我们能在早期识别遗传倾向（比如只有一个TFAP2D的功能拷贝），我们可能能够在这个窗口期进行干预，以降低患神经精神疾病的风险。”
为了了解遗传和环境因素是如何相互作用的，科学家们说，他们想调查缺乏照顾或贫困的成长环境是否会导致只有一个功能性TFAP2D基因的动物的杏仁核基础外侧连接受到更大的破坏，以及相比之下，“丰富的环境是否会减少这些连接缺陷，”Kaur说。
Kaur说，研究小组还旨在鉴定TFAP2D的靶基因，以阐明基底外侧杏仁核发育的分子和细胞特征。除了与恐惧相关的实验，他们说他们还想观察TFAP2D基因敲除小鼠的社会行为，以观察该基因对与杏仁核基底外侧相关的其他回路的影响。
Sorrells补充说，额外的工作还应该探索与疾病相关的突变如何与相关的基因网络相互作用，并在人类大脑类器官或其他物种中模拟这些发现。
埃默里国家灵长类动物研究中心的发育和认知神经科学副教授Vincent Costa说：“未来的研究应该旨在建立TFAP2D敲除小鼠神经内分泌和动机变化的详细资料，并探索在啮齿动物和非人灵长类动物的杏仁核发育模型中，已确定的增强剂对杏仁核-前额叶连接的时间和影响。将类似的方法应用于灵长类动物将有助于验证这些发现的翻译相关性。”
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