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斯坦福大学医学院领导的一项研究发现，帮助蛋白质正确折叠的复合物的突变与包括癫痫和智力残疾在内的发育障碍有关。
一种被称为TRiC的分子复合体，帮助蛋白质在我们的细胞中折叠成最终的3D形状。一项新的研究首次将TRiC与人类大脑发育联系起来。
1992年，Judith Frydman博士发现了一种分子复合物，它在我们所有的细胞中都有一个重要的作用：正确折叠蛋白质。
这种复合体是一种被称为TRiC的“蛋白质伴侣”，它有助于折叠数千种人类蛋白质：后来发现，大约10%的人类蛋白质通过它的桶状结构。
所有的动物都有几种不同的蛋白质伴侣，每一种都有自己的工作，帮助细胞内的蛋白质折叠。TRiC与新生蛋白质结合，并将这些氨基酸串塑造成正确的3D结构，使它们能够在细胞中发挥重要功能。
Frydman是人文与科学学院的唐纳德·肯尼迪主席，也是生物学和遗传学教授。最近在德国休假期间，她遇到了亚琛工业大学的儿科医生Ingo Kurth医学博士，后者向她提出了一个有趣的难题。在Frydman发现TRiC的三十年后，这位儿科医生在一个患有智力残疾、癫痫和大脑畸形的孩子身上发现了TRiC的一种成分的突变。
TRiC基因突变会导致孩子的症状吗？尽管这种复合物的功能障碍与癌症和阿尔茨海默病有关，但TRiC的种系突变——生物体中所有细胞都存在的突变——从未被认为与一种发育性疾病有关。因为蛋白质必须正确折叠才能正常工作，而且由于TRiC参与了许多蛋白质的形成，科学家们认为任何改变TRiC折叠蛋白质能力的突变都是致命的。
Frydman和她的实验室团队与亚琛工业大学的研究人员建立了合作关系，以了解更多信息。与密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的合作者一起，研究小组探索了该患者在CCT3基因中的突变如何影响线虫、面包酵母和斑马鱼的TRiC功能。与此同时，儿科医生梳理了与原患者相似的智力残疾和神经发育缺陷患者的基因数据库。他们发现了另外21例症状相似的患者，尽管严重程度不同，但在8种TRiC成分中有7种发生了突变。Frydman实验室表明，所有额外的21个突变都损害了TRiC的功能，将TRiC缺陷与大脑疾病因果联系起来。
研究人员将这类新的神经系统疾病称为“TRiCopathies”，并在10月31日发表在《Science》杂志上的一篇文章中描述了他们的发现。此后，该团队又发现了一位在第八个TRiC亚基上发生突变的患者。
该研究的资深作者之一Frydman说：“这为思考伴侣在大脑发育中的作用开辟了一条全新的途径。”
研究人员确定的所有患者除了突变的版本外，还有一个健康的TRiC复合体基因拷贝。这与伴侣的重要性是一致的——任何这些基因的两个突变拷贝都可能是致命的。弗雷德曼说，虽然有些病人也有肌肉缺陷，但有趣的是，这些突变的主要影响似乎是神经系统。这可能表明这种伴侣在大脑发育中起着巨大的作用。
多年来，她的实验室已经开发出了在酵母细胞中研究这种复合物以及在试管中分离的方法。研究科学家Piere Rodriguez-Aliaga博士是该研究的共同第一作者，他在酵母版本的TRiC基因中进行了突变，这些突变与22种与疾病相关的人类突变相对应。他发现其中一些突变会导致细胞死亡，而另一些则不会，这表明不同的突变会产生不同的影响，这取决于这些突变在TRiC复合体中的位置，这可能解释了患者症状的多样性。
该合作项目的其他研究人员在线虫和斑马鱼身上进行了类似的突变，以研究这些突变如何影响多细胞动物，以及斑马鱼的大脑发育。
研究人员发现，在这三种生物体中，只有突变的CCT3基因（即TRiC基因）是致命的。在线虫和斑马鱼中，它们和我们一样，所有的基因都有两个副本，一个突变副本和一个健康副本的动物存活了下来，但突变的版本导致了发育问题。携带一种CCT3突变的斑马鱼在大脑发育方面表现出与人类患者相似的缺陷，携带突变基因的线虫在运动方面存在问题。
虽然目前还不清楚是哪一种或哪一种错误折叠的蛋白质导致了神经系统症状，但研究人员怀疑，被称为肌动蛋白和微管蛋白的结构蛋白质与此有关。这些蛋白质对细胞的运动和内部稳定性很重要，并且已知被TRiC折叠。携带TRiC突变的线虫有细小的肌动蛋白聚集体，这在健康动物中是不存在的，这种现象经常发生在错误折叠的蛋白质上。产生能量所需的细胞器线粒体是神经元功能的关键，也受到了影响。
Frydman和Rodriguez-Aliaga计划使用他们在实验室中建立的研究TRiCopathies的方法，通过探索它们如何影响TRiC折叠蛋白质的能力，更详细地研究与疾病相关的突变的机制。他们还想利用病人来源的细胞，在实验室中将其培养成神经元或脑类器官，以观察突变如何影响人类脑细胞。
“这项工作是基础科学与医学结合的一个很好的例子，”Rodriguez-Aliaga说。“如果没有自1992年以来在印度进行的多年生物化学和生物物理学研究，这项研究是不可能完成的。”
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