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CRCHUM的研究人员发现，针对小鼠大脑特定区域的ABHD6酶……
CRCHUM的研究人员发现，针对小鼠大脑特定区域的ABHD6酶可以减少肥胖，而不会引起焦虑或抑郁。这一发现可能会导致肥胖和代谢紊乱的新疗法。
大脑中的内源性大麻素是食物摄入和能量消耗的关键调节器。蒙特里萨大学附属医院研究中心（CRCHUM）的研究人员表示，针对这些分子可以提供对抗肥胖的新策略。
多年来，蒙特里萨大学医学教授斯Stephanie Fulton博士和她的团队一直在研究人类神经系统内驱动饮食行为、身体活动以及新陈代谢和情绪之间相互作用的机制。
他们发表在《Nature Communications》杂志上的最新发现，将这一知识进一步推进了一步。
在他们的研究中，第一合著者蒙特里萨大学的博士生David Lau和前博士后Stephanie Tobin，表明小鼠的体重控制是由伏隔核中的神经元强烈调节的，伏隔核是大脑中富含内源性大麻素的区域，有助于调节食物奖励和身体活动。
在大脑中，ABHD6酶降解一种关键的内源性大麻素分子，即2-花生四烯醇甘油（2-AG）。
随着2016年的发现，全身抑制ABHD6可以减轻体重并预防糖尿病——研究员Marc Prentki团队的发现——这个问题就出现了，即这种酶在大脑中是如何影响食欲和体重的。
Fulton说：“我们预计增加2-AG水平会通过增加大麻素信号来刺激食物摄入，但矛盾的是，当我们删除小鼠伏隔核中编码ABHD6的基因时，它们对食物的动力减少了，对体育活动的兴趣增加了。”
“与对照组相比，小鼠选择花更多的时间在跑步轮上，对照组变得肥胖和昏昏欲睡。”
通过向小鼠大脑中注射靶向ABHD6抑制剂，她的团队能够完全保护它们免受体重增加和肥胖的影响。
针对大脑中特定的神经通路来控制体重的能力对今天的科学家来说至关重要。根据所针对的大脑区域不同，抑制ABHD6可能会产生相反的效果。
2016年，Fulton和她在CRCHUM的同事Thierry Alquier发现，阻断某些下丘脑神经元中的ABHD6使小鼠对减肥产生抵抗力。
然而，在目前的研究中，作者表明，全脑抑制这种分子具有减少高脂肪饮食导致体重增加的净效应。
Fulton说：“在我们的研究中，我们还表明，编码ABHD6的基因被抑制的小鼠没有表现出焦虑和抑郁行为的迹象。”
这一点很重要，因为利莫那班是一种针对中枢神经系统大麻素受体的减肥药，在服用该药的人报告了严重的副作用：抑郁和自杀倾向后，于2000年代末退出市场。
Fulton团队的最新工作有助于为治疗肥胖和代谢紊乱（如2型糖尿病）铺平道路，科学家们相信。
虽然ABHD6药物抑制剂正在筛选中，但研究人员针对小鼠的机制是否与人类相同仍有待观察。
参考文献：“ABHD6 loss-of-function in mesoaccumbens postsynaptic but not presynaptic neurons prevents diet-induced obesity in male mice” by David Lau, Stephanie Tobin, Horia Pribiag, Shingo Nakajima, Alexandre Fisette, Dominique Matthys, Anna Kristyna Franco Flores, Marie-Line Peyot, S. R. Murthy Madiraju, Marc Prentki, David Stellwagen, Thierry Alquier and Stephanie Fulton, 16 December 2024, Nature Communications.
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