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研究确定了喉部和气管的NE细胞作为一个关键的、以前被忽视的细胞群，保护我们的气道。
我们吃下的食物、喝的液体，甚至是胃里的酸，都有可能进入肺或胃。大多数情况下，这些物质会去往它们应该去的地方：空气进入肺，食物和液体则被送入消化道。然而，这一过程在瞬间就可能出错。每次我们进食、饮水或睡觉时，每一次呼吸都存在将食物、液体或胃酸吸入我们气道的风险。最轻微的情况下，吸入会引发暂时的恐慌和轻微的不适，因为我们会用力清除气道。最严重的情况下，它可能导致气道阻塞、酸引起的肺损伤或吸入性肺炎。这些最坏的情况常见于有神经系统或食道疾病的人，或重病患者，并且是老年人吸入性肺炎和死亡率的主要原因。
如果食物、液体或胃酸未能被正确分类，上呼吸道的感觉系统，即喉部和气管，必须迅速检测这些异物并清除它们。这些区域的感觉神经纤维在引发适当的保护反射中起着关键作用，但它们是否单独行动以检测我们需要从肺中排除的物质？除了神经纤维外，气道中是否还有其他类型的感觉细胞，可以与感觉神经纤维协作，检测这些刺激？就像我们耳朵中的头发细胞检测声音，舌头上的味蕾感知我们所吃的食物一样。
自19世纪末以来，解剖学家就推测喉部的味蕾可以承担这一角色，因为它们位于分隔我们气道和食道的交界处。最近的遗传学研究确实表明，激活这些味蕾足以引发保护反射。但如果有害物质越过了喉部顶部的第一道防线呢？喉部和气管内是否还有其他的哨兵细胞可以阻止有害物质到达肺部？为了解答这个问题，我们利用了转基因小鼠的力量。
神经内分泌（NE）细胞是喉部和气管中的一种罕见的、异质的上皮细胞，它们在修复气道上皮损伤后发挥着重要作用。这些孤立的细胞向气道腔伸出看似薄的感觉突起，并且常常被发现与接触它们基底侧面的感觉神经纤维相邻。这种引人注目的形态和解剖排列使我们推测，它们可能是专门的感觉细胞，能够检测吸入气道的有害刺激以引发保护反射。
一些非神经元感觉细胞，如我们舌头上的味觉细胞和肠道中的肠内分泌细胞，表现得像神经元一样，它们表达电压门控离子通道，使它们具有电兴奋性并且能够释放神经递质。我们使用贴片钳电生理学技术，这是一种经典的技术，可以识别细胞内特定的通道和电流，发现这些特殊的上皮细胞发放动作电位，并且行为很像可兴奋的神经元。对NE细胞的转录组分析并没有揭示出明显的候选感觉受体，所以我们转向功能筛选来解决这个重要问题。然而，由于对上呼吸道中的NE细胞，特别是喉部的NE细胞几乎一无所知，我们不得不设计实验范式来仔细审问它们的作用和功能。在实验室里难得的“啊哈！”时刻，我们发现水和酸都能可靠地激活气管和喉部的NE细胞，这表明它们确实可以与喉部味蕾协同工作，保护气道免受有害吸入刺激的侵害。
一旦NE细胞检测到有害刺激，它们又是如何驱动气道保护机制的呢？我们推测它们与附近的表达腺苷三磷酸（ATP）门控P2x通道的感觉神经元“交谈”。我们利用遗传工具表明，NE细胞能够激活属于两个不同的迷走神经节分支的感觉神经元。此外，使用能够检测特定神经递质释放的生物嗅细胞，我们发现喉部和气管的NE细胞在受到刺激时会释放ATP，并且ATP受体阻断药物减少了NE细胞与迷走感觉神经纤维之间的通信。这些实验建立了这个感觉回路中的通信机制。我们进一步证明，NE细胞的激活对于驱动气道保护反射以应对酸或水的挑战是必要且充分的。因此，上呼吸道的NE细胞通过与气道内感觉神经元的嘌呤能（即ATP）通信，检测有害刺激并驱动气道保护反射。
研究确定了喉部和气管的NE细胞作为一个关键的、以前被忽视的细胞群，保护我们的气道。这项发现提出了这种可能性：气道内的多个感觉网络协调激活控制一系列保护机制的神经回路，包括吞咽以将食物和液体送入食道，以及呼气和咳嗽反射以清除不需要的异物。位于喉部顶部的喉部味蕾可能是有害刺激的首个哨兵。如果水和酸绕过了这个初始防御系统，那么分散在喉部和气管中的NE细胞就会启动额外的保护反射。感觉神经元作为机械和化学刺激的主要检测器也可能发挥重要作用。我们的工作还提出了这种可能性，即NE细胞和感觉神经元之间的功能性相互作用可能有助于难治性慢性咳嗽的发展，因为ATP受体阻断药物减少了人类的咳嗽频率。将来，研究人类的NE细胞以了解（i）随着人们年龄的增长或在损害这一关键保护反射的疾病中，气道上皮的细胞组织如何变化，以及（ii）NE细胞的失调是否导致慢性咳嗽将是重要的。不过，现在，当你下次清除气道中的水或酸反流时，你应该感谢你的NE细胞。
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